妊娠期和哺乳期妇女用药.ppt
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1、妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期妇女用女用药2024/4/21周日1.妊娠期用妊娠期用药问题受到重受到重视的原因的原因化学合成化学合成药物的不断增加,有的物的不断增加,有的药物在妊娠物在妊娠期的使用已期的使用已发现有致畸作用。有致畸作用。妊娠期用妊娠期用药的情况普遍存在,知情的情况普遍存在,知情/不知情不知情/主主动/被被动。烟、酒、烟、酒、药瘾、放射等因素、放射等因素对子代健康影响子代健康影响的的认识逐逐渐深化。深化。妊娠期中妊娠期中药的的应用用2024/4/21周日2.典型事例()Thalidomide反反应停停:镇静、催化静、催化剂。50年代末在西德、英国等地年代末在西德、英国等地开始使用,
2、孕开始使用,孕妇为用用药对象之一。象之一。肢体肢体缩短合并或完全缺失。短合并或完全缺失。2024/4/21周日2024/4/21周日3.典型事例(典型事例()DiethylstilbestrolDES己己烯雌酚雌酚50年代初在早期妊娠年代初在早期妊娠时曾以大量曾以大量DES治治疗流流产,量达量达1-300mg/日。日。1953年已有研究年已有研究证明其无效性。明其无效性。60年代年代发现曾在早期妊娠曾在早期妊娠时用用DES的孕的孕妇与其与其子代的女性在以后子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明生阴道腺病及阴道透明细胞癌(胞癌(6-27%)。)。1971年年FDA禁止使用。禁止使用。2024/4
3、/21周日2024/4/21周日4.一、一、妊娠期妊娠期药代代动力学特点力学特点 2024/4/21周日5.妊娠期妊娠期药物的吸收物的吸收药物口服物口服时,生物利用度与其吸收相关。,生物利用度与其吸收相关。l妊娠期雌孕激素分泌增多,胃酸分泌减少,胃排空妊娠期雌孕激素分泌增多,胃酸分泌减少,胃排空时间延延长、胃、胃肠道平滑肌道平滑肌张力减退,力减退,肠蠕蠕动减弱,减弱,弱酸性口服弱酸性口服药物的吸收延物的吸收延缓,峰,峰值后推、偏低。后推、偏低。l肠腔内腔内pH值升高,有利于弱碱性升高,有利于弱碱性药物如物如镇痛痛药的吸的吸收。收。l氯丙丙嗪在在肠壁代壁代谢,小,小肠停留停留时间延延长,吸收减少
4、,吸收减少l早孕早孕时呕吐呕吐频繁的孕繁的孕妇,口服,口服药物的效果更受影响。物的效果更受影响。2024/4/21周日6.妊娠期妊娠期药物的吸收物的吸收l妊娠期心妊娠期心输出量增加出量增加37%,生理性肺通气,生理性肺通气过度,肺度,肺潮气量增加,吸入性潮气量增加,吸入性药物如麻醉物如麻醉药的吸收加快并增的吸收加快并增多多l皮肤、粘膜的局部毛皮肤、粘膜的局部毛细血管开放,血流增加,皮肤血管开放,血流增加,皮肤用用药透皮吸收加快,滴鼻透皮吸收加快,滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。物吸收加快和增多。l硬膜外腔更多血管形成,硬膜外腔硬膜外腔更多血管形成,硬膜外腔给药可加速
5、吸收可加速吸收l妊娠晚期,下肢血液回流不妊娠晚期,下肢血液回流不畅,影响,影响药物物经皮下或皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效,肌内注射的吸收。如需快速起效,应采用静脉注射。采用静脉注射。2024/4/21周日2024/4/21周日7.妊娠期孕妊娠期孕妇血容量血容量约增加增加4050,血,血浆增加增加多于多于红细胞,血液稀胞,血液稀释,心排出量增加,体液,心排出量增加,体液总量平均增加量平均增加8000ml,故妊娠期,故妊娠期药物分布容物分布容积明明显增加增加。在靶器官往往达不到有效。在靶器官往往达不到有效药物物浓度。度。应用用剂量量应大于非妊娠大于非妊娠妇女女妊娠末期脂肪妊娠末期脂肪积贮10
6、kg,脂溶性,脂溶性药物分布容物分布容积增增大大妊娠期妊娠期药物的分布物的分布2024/4/21周日8.药物与蛋白物与蛋白结合合生理性血生理性血浆白蛋白下降白蛋白下降5-10g/L,使,使药物分布容物分布容积增大。增大。很多蛋白很多蛋白结合部位被内分泌激素等物合部位被内分泌激素等物质所占据,所占据,游游离型离型药物比例增加物比例增加,使孕,使孕妇药效增高。效增高。非非结合型增加的常用合型增加的常用药物有:地西泮,苯妥英物有:地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥,地塞米松、利多卡因等。苯巴比妥,地塞米松、利多卡因等。2024/4/21周日9.妊娠期妊娠期药物的代物的代谢妊娠期妊娠期高雌激素水平高雌激素水平
7、的影响,使的影响,使胆汁郁胆汁郁积,药物物从肝清除速度减慢;从肝清除速度减慢;妊娠期妊娠期肝微粒体肝微粒体酶活性活性有有较大的大的变化:茶碱代化:茶碱代谢受抑制受抑制妊娠期妊娠期间胎胎盘分泌孕分泌孕酮:苯妥英苯妥英钠等等药物物羟化化过程加快程加快2024/4/21周日10.妊娠期妊娠期药物的排泄物的排泄孕孕妇心搏出量和心搏出量和肾血流量的增加血流量的增加,肾小球小球滤过率增加率增加约50,主要从尿中排出的主要从尿中排出的药物,从物,从肾排出的排出的过程加程加快:快:硫酸硫酸镁、庆大霉素、氨大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸西林、地高辛、碳酸锂等。等。晚期和妊高症患者晚期和妊高症患者肾血流量减少血流
8、量减少,肾功能受影响,使功能受影响,使由由肾排出的排出的药物作用延物作用延缓,药物排泄减慢减少,反使物排泄减慢减少,反使药物物容易在体内蓄容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖妊娠期葡萄糖醛酸酸转移移酶活性降低,活性降低,结合性合性药物数量物数量减少,减少,肝肝肠循循环中被重吸收的中被重吸收的药量增多。半衰期延量增多。半衰期延长。2024/4/21周日11.二、妊娠期用二、妊娠期用药注意注意基本原基本原则l明确明确诊断和用断和用药指征指征l尽量尽量选择对孕孕妇及胎儿无害或毒性小的及胎儿无害或毒性小的药物物,采用适,采用适当当剂量、量、给药途径及途径及给药间隔隔时间l权衡衡所用所用药物物对孕孕妇疾病治疾病
9、治疗与与药物物对胎儿胎儿导致可能致可能的的损害之害之间的的利弊利弊,注意随,注意随时调整整剂量或及量或及时停停药,甚至先甚至先终止妊娠,再用止妊娠,再用药l尽量避免使用新尽量避免使用新药或孕或孕妇自用偏方、秘方自用偏方、秘方2024/4/21周日12.妊娠期用妊娠期用药注意注意妊娠早期妊娠早期着床前期:着床前期:受精卵着床于子受精卵着床于子宫内膜前内膜前损害害严重重时,可造成极早期的流,可造成极早期的流产损害害轻微微时,胚胎可,胚胎可继续发育且不一定会育且不一定会发生后生后遗问题可短可短疗程服用少数治程服用少数治疗药物物妊娠早期妊娠早期:妊娠:妊娠3-12周,周,各器官高度分化、迅速各器官高度
10、分化、迅速发育育阶段。段。导致器官系致器官系统畸形的畸形的最敏感最敏感时期期,用,用药应特特别慎重慎重。2024/4/21周日13.妊娠期用妊娠期用药注意注意妊娠中晚期:妊娠妊娠中晚期:妊娠4个月至分娩期个月至分娩期间l绝大多数器官已形成,致畸可能性减少大多数器官已形成,致畸可能性减少l尚未分化完全的器官系尚未分化完全的器官系统(生殖系(生殖系统、牙、牙齿)仍有可)仍有可能受能受损害害l神神经系系统持持续分化、分化、发育,故影响一直存在育,故影响一直存在l某些某些药物物对胎儿致畸的影响和其他胎儿致畸的影响和其他损害,并不一定表害,并不一定表现在新生儿期。用在新生儿期。用药需慎重需慎重2024/
11、4/21周日14.妊娠期用妊娠期用药注意注意分娩期分娩期l分娩分娩镇痛:痛:哌替替啶,胎儿娩出前,胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩用或于胎儿娩出潜伏期使用;出潜伏期使用;吗啡啡类、阿片制、阿片制剂明明显抑制胎儿呼吸抑制胎儿呼吸不易采用不易采用l麻醉:麻醉:局麻或硬膜外阻滞麻醉局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜,用宜,用药量适当减少量适当减少1/3l引引产和促分娩:和促分娩:缩宫素静滴,麦角不宜使用,垂体后素静滴,麦角不宜使用,垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血叶素禁用于妊高症及合并高血压孕孕妇l预防和治防和治疗早早产:硫酸硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收收缩抑制抑制剂及及吲哚美辛
12、等美辛等PG合成合成酶抑制抑制剂l预防和控制子防和控制子痫:硫酸:硫酸镁,但需注意腱反射情况,但需注意腱反射情况2024/4/21周日15.一、胎一、胎一、胎一、胎盘盘屏障:屏障:屏障:屏障:由合体由合体由合体由合体细细胞、合体胞、合体胞、合体胞、合体细细胞基底膜、胞基底膜、胞基底膜、胞基底膜、绒绒毛毛毛毛间质间质、毛、毛、毛、毛细细血管基底膜和毛血管基底膜和毛血管基底膜和毛血管基底膜和毛细细血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮细细胞胞胞胞组组成成成成的血管合体膜(的血管合体膜(的血管合体膜(的血管合体膜(VSMVSM)膜的厚度与膜的厚度与药物的物的转运呈运呈负相关。相关。妊娠晚期妊娠晚期VSM厚
13、度(厚度(2m mm),妊娠早期),妊娠早期(25m mm)绒毛面毛面积为妊娠初期的妊娠初期的12倍,倍,10m2第第2节药物物对胎儿的影响胎儿的影响2024/4/21周日16.2024/4/21周日17.胎盘转运药物的方式被被动转运运O2、CO2、琥珀胆碱等、琥珀胆碱等载体体转运运主主动转运运需消耗能量,氨基酸、水溶性需消耗能量,氨基酸、水溶性维生素及生素及钙、铁等在胎儿血中等在胎儿血中浓度均高于母血。度均高于母血。易化易化扩散散不消耗能量,葡萄糖不消耗能量,葡萄糖胞胞饮作用作用蛋白蛋白质类、病毒及抗体等、病毒及抗体等经此种方式此种方式转运。运。膜孔膜孔转运运分子量小于分子量小于100的物的
14、物质通通过2024/4/21周日18.影响胎影响胎盘药物物转运的因素运的因素药物物的的脂脂溶溶性性脂脂溶溶性性高高的的药物物易易经胎胎盘扩散散进入入胎胎儿血循儿血循环。药物物分分子子的的大大小小分分子子量量小小(250-500)的的药物物易易通通过胎胎盘。药物的解离度物的解离度离子化程度低的离子化程度低的经胎胎盘渗透渗透较快。快。与蛋白的与蛋白的结合率合率负相关相关胎胎盘血流量血流量分娩分娩时胎胎盘血循血循环受阻,受阻,药物物转运减运减缓酶系系统:催化催化相和相和相反相反应,代代谢能力能力较肝肝脏弱弱胎胎盘对药物的代物的代谢2024/4/21周日19.药物在胎儿体内的吸收物在胎儿体内的吸收羊水
15、羊水肠道循道循环药物物经胎胎盘屏屏障障转运运到到胎胎儿儿体体内内并并经羊羊膜膜进入入羊羊水水中中,羊羊水水内内的的药物物(游游离离型型)为胎胎儿儿皮皮肤肤吸吸收收或或胎胎儿儿吞吞咽咽入入胃胃肠道道吸吸收收(妊妊娠娠第第12周周后后),并并入入血血液液循循环,其其代代谢产物物有有尿尿排排泄泄,排排泄泄的的药物物又又可可被被胎胎儿吞咽羊水而重吸收儿吞咽羊水而重吸收二、胎儿的二、胎儿的药代代动力学特点力学特点2024/4/21周日20.胎儿胎儿药物的分布物的分布l妊娠妊娠12周前:周前:l体液含量高,水溶性体液含量高,水溶性药物物细胞外液分布胞外液分布较多多l脂肪含量少,脂溶性脂肪含量少,脂溶性药物
16、分布及蓄物分布及蓄积少少l妊娠后期:妊娠后期:细胞外液减少,脂肪含量增加:脂溶性胞外液减少,脂肪含量增加:脂溶性药物脂肪分布增加物脂肪分布增加l肝、肝、脑等器官比例大,血流量大,等器官比例大,血流量大,药物物浓度度较高。高。约有有60%80%脐静脉血静脉血经肝肝脏,故肝,故肝脏药物物浓度高,度高,形成胎儿的肝形成胎儿的肝脏首关效首关效应;l胎儿血胎儿血脑屏障屏障发育不完全,育不完全,药物易物易进入中枢神入中枢神经系系统。l部分静脉血不部分静脉血不经肝血肝血窦,直接,直接经静脉静脉导管管进入下腔静入下腔静脉,到达右心房。注意快速静脉脉,到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。的影响。2024/4/
17、21周日21.胎儿药物代谢肝肝脏代代谢肝肝药酶缺乏缺乏,药物胎儿血物胎儿血药浓度高于母体度高于母体(乙(乙醚、巴比妥、巴比妥、镁盐、VB、VC)肝外代肝外代谢与成年人相比,胎儿肝外代与成年人相比,胎儿肝外代谢所起的作用所起的作用较大,主要大,主要发生在生在胎胎盘和和肾上腺上腺。致畸作用:致畸作用:苯妥英苯妥英钠经相代相代谢成成对羟苯妥英苯妥英钠,干,干扰叶酸代叶酸代谢,呈,呈现致畸作用。致畸作用。2024/4/21周日22.胎儿胎儿药物的排泄物的排泄妊娠妊娠1114周开始胎儿周开始胎儿肾已有排泄作用,但已有排泄作用,但肾小球小球滤过率低,率低,药物及其代物及其代谢产物排泄慢。物排泄慢。经肾排泄
18、的排泄的药物物或代或代谢物会物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代物及其代谢产物通物通过胎胎盘屏障向母体屏障向母体转运是最运是最终排排泄途径。代泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的后极性和水溶性均增大的药物,物,较难通通过胎胎盘屏障向母体屏障向母体转运:运:如沙立度胺(反如沙立度胺(反应停)致畸停)致畸2024/4/21周日23.三、三、药物物对胎儿的胎儿的损害害(一)(一)药物致胎儿生物致胎儿生长发育育迟缓:苯妥英苯妥英钠、乙醇、抗癌、乙醇、抗癌药、香豆素、香豆素类:致畸:致畸+生生长发育育迟缓氯丙丙嗪:无致畸作用,但可致:无致畸作用,但可致发育育迟缓恩氟恩氟醚:胎儿
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