化疗相关性肝损伤诊治课件.ppt
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1、化化疗相关性肝相关性肝损伤诊治治 内容提要药物性肝物性肝损伤概况和概况和诊断断2 2引起肝引起肝损伤的常的常见化化疗药物、物、剂量量调整整1 13 3 药物性肝物性肝损伤的高危因素的高危因素药物性肝物性肝损伤的防治的防治4 4vdrug-induced drug-induced liver liver injury,DILIinjury,DILI,是是指指人人体体暴暴露露于于常常规剂量量或或高高剂量量药物物后后,因因药物物本本身身或或其其代代谢产物物对肝肝脏的的直直接接毒毒性性,或或人人体体对药物物或或其其代代谢产物物产生生过敏敏或或代代谢特特异异质反反应,而,而导致的肝致的肝脏损伤v临床床表
2、表现可可以以从从无无任任何何症症状状,发展展到到急急性性肝肝衰衰竭竭(acute acute liver failure,ALFliver failure,ALF)甚至死亡)甚至死亡药物性肝物性肝损伤1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.2 Eur J Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英
3、格美国在新英格兰杂志志报道:道:占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴占暴发性肝衰竭的性肝衰竭的25%-50%25%-50%我国我国:占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴占暴发性肝炎患者的性肝炎患者的12.2%中国中国DILIDILI数据数据-抗抗肿瘤瘤药物高居第物高居第5 5位位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者,系统分析了中国DILI的药物构成状况5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.最
4、常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.5.抗抗肿瘤瘤药-4.7%-4.7%抗抗肿瘤瘤药物与急性肝衰竭物与急性肝衰竭2013年回顾分析38个国家,63706370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中,抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起21 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.20022002年,美国一年,美国一项调查研究表明,研究表明,DILIDILI
5、已取代已取代HBVHBV感染成感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11vStep1.Step1.最初的最初的细胞胞损伤:直接:直接细胞胞应激、激、线粒体抑制或代粒体抑制或代谢异常、异常、特异免疫反特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放vStep2.Step2.线粒体功能粒体功能损伤vStep3.Step3.细胞凋亡及胞凋亡及细胞坏死胞坏死1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.DILIDILI机制机制-3-3步模型步模型
6、炎症的循环级联放大反应vDILIDILI激活的免疫激活的免疫细胞胞/反反应产生生炎症介质导致肝致肝细胞死亡胞死亡v坏死的肝坏死的肝细胞胞释放放炎症因子,发生生炎症反应,循,循环作用刺激作用刺激DILI DILI Step13Step13,对肝肝细胞死亡通路胞死亡通路进一步一步发挥促促进、调节作用作用1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在哪个因素在药肝肝发生中生中发挥始始动作用?作用?1 1)氧化)氧化应激及免
7、疫激及免疫2 2)炎症)炎症哪个因素直接哪个因素直接导致致DILIDILI?炎症炎症为主主哪个因素哪个因素贯穿穿DILIDILI发生生全全过程程?1 1)氧化)氧化应激激2 2)炎症)炎症3 3)关关键环节:炎症:炎症级联放大,坏放大,坏死死炎症炎症凋亡凋亡/坏死坏死药物性肝损伤-排他性诊断v急急性性 90%90%以以上上,3 3个个月月为界界。慢慢性性不不足足10%10%,少少数数胆胆汁淤汁淤积型延型延迟(11年)。年)。v多多发生于生于给药后后5-905-90天。天。v诊断依据:基于病史、可疑用断依据:基于病史、可疑用药、除外其他肝病。、除外其他肝病。DILIDILI的的临床表床表现:绝大
8、多数大多数轻症患者没有相症患者没有相应的的临床症状,床症状,少数有非特异性少数有非特异性症状,症状明症状,症状明显者多者多为重症重症DILIDILI的的生化指生化指标:谷丙谷丙转氨氨酶(ALTALT):主要指:主要指标,用于,用于监测和和调整整药物用量物用量谷草谷草转氨氨酶(ASTAST):):ALT ALT 的的补充充检查指指标,不能,不能单独使用独使用碱性磷酸碱性磷酸酶(APLAPL):胆汁型和重型):胆汁型和重型DILIDILI的特异性参考指的特异性参考指标总胆胆红素(素(TBTB):反):反应肝肝细胞胞损伤、预后和分型的重要指后和分型的重要指标DILIDILI的的诊断流程断流程使用有明
9、确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常90天临床随访,寻找其他肝损伤的原因590天疑似DILI排除排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标,阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180内天下降50%疑似DILI诊断DILIDILIDILI的分型和分的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型:ALT2ULN、且ALT/ALP52、胆汁淤积型:ALP2ULN、ALT/ALP2UL
10、N,且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度:ALT或ALP血清水平升高,但TBiL2.5mg/dl,INR1.52、中度:ALT或ALP升高,或TBiL2.5mg/dl,INR 1.53、重度:ALT或ALP升高,TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭:ALT或ALP升高,TBiL2.5mg/dl并出现以下情况之一:肝功能失代偿:INR 1.5,腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死:因DILI死亡或需要肝移植有症状(S)无症状(N)内容提要药物性肝物性肝损伤概况和概况和诊断断2 2引起肝引起肝损伤的常的常见化化疗药物、物、剂量量
11、调整整1 13 3 药物性肝物性肝损伤的高危因素的高危因素药物性肝物性肝损伤的防治的防治4 4药物性肝物性肝损伤的常的常见高危因素高危因素v饮酒者酒者v老年、老年、怀孕、儿童等孕、儿童等v基基础疾病疾病(糖尿病等糖尿病等)v病毒性肝炎等慢性肝病毒性肝炎等慢性肝脏疾病疾病1 1v肝肝脏移植患者:既往原移植患者:既往原发性硬化性胆管炎史性硬化性胆管炎史v肥胖,尤其是中心性肥胖肥胖,尤其是中心性肥胖2 2v伴用其他伴用其他药物物v先前有特定先前有特定药物物发生不良反生不良反应病史病史v遗传因素因素1.沈志祥.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.2 Giordano CM,et al
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