病毒性肝炎培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,病毒性肝炎培训课件,病毒性肝炎培训课件病毒性肝炎培训课件病毒性肝炎在我国危害极大 乙型肝炎患者近3千万每年近 30万 人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,病毒性肝炎在我国危害极大,乙型肝炎患者近,3,千万,每年近,30,万,人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中,发病率最高,讲课顺序安排：,第一部分 肝炎总论及病因分类,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现,第四部分 实验室检查结果的判定,第五部分 诊断与鉴别诊断,第六部分 治 疗,第七部分 预 防,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,？,？,肝炎,，,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。,其病因复杂多样,：,病毒性肝炎,酒精性肝病,脂肪肝；临床十分常见,药物性肝炎：,抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等,其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等,自身免疫性肝炎,遗传代谢性疾病,工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等,其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（,YFV,）,EB,病毒（,EBV,）,巨细胞病毒（,CMV,）,单纯疱疹病毒（,HSV,）,风疹病毒,(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所,引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种,：,HAV,（甲）、,HBV,（乙）、,HCV,（丙）、,HDV,（丁）和,HEV,（戊）。,庚型肝炎病毒（,HGV,）少见,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝,HAV,为单股正链,RNA,病毒,，归类于小,RNA,病,毒科肝炎病毒属,病毒形态：,1973,年，,Feinstone,等采用免疫电镜首次观察到该病毒。,病毒直径,27 nm,，无囊膜，为正,20,面体球形颗粒,（一）病原学,甲 肝,HAV,体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV,传染性高于,HEV,，发病有,家庭聚集现象,100,加热,5,分钟可使病毒灭活,抵抗力,：,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV,仅有,一个血清型,和,一个抗原抗体系统,抗,HAV-IgM,：是诊断,HAV,急性感染的指标,抗,HAV-IgG,：,是保护性抗体，是产生免疫力的标志,甲 肝,（二）流行病学,传染源：主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后,10,天传染性强,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后,3,4,周，基本无传染性,甲 肝,传播途径：,粪,口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、,蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起,易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,我国,40,岁以上成人,90%,98%,抗,HAV-IgG,阳性,6,个月以内婴儿,母 亲,抗 体,甲 肝,（三）发病机理,以往认为,HAV,对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点,：,HAV,导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。,甲 肝,（四）临床特点,1.,潜伏期：,2,6,周,2.,流行季节,各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。,甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨,水多、洪水泛滥的季节。,3.,临床特点,HAV,隐性感染多于显性感染,临床病例无黄疸型多于黄疸型,甲肝预后良好,甲 肝,（五）预 后,无慢性化倾向,无演化成肝癌的危险,发生肝衰竭者罕见,二、乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原学,HBV,属,嗜肝,DNA,病毒,土拨鼠肝炎病毒（,WHV,）,地松鼠肝炎病毒,(GSHV),鸭乙型肝炎病毒（,DHBV,）,苍鹭乙型肝炎病毒（,HHBV,）,乙 肝,HBV,血清标志物及其临床意义,（,1,）,HBsAg,出现时间：,HBV,感染后,2,6,个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：,6,个月内可消失,慢性肝炎或慢性,HBsAg,携带者：可持续阳性,乙 肝,（,2,）抗,-HBs,出现时间：急性感染后期或,HBsAg,消失后,（空白期 或 窗口期）,抗,-HBs,为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着,HBV,感染进入恢复期,抗,-HBs,对相同,HBsAg,亚型的,HBV,再感染有免,疫力，但对不同亚型的,HBV,保护力不完全。,乙 肝,（,3,）,HBeAg,HBeAg,是,HBcAg,的降解产物,HBV C,基因,前,C,区,C,区,前,C,/,C,蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg,只存在于血清中,乙 肝,HBeAg,是病毒复制和传染性的标志,血清,HBeAg,阳性者中，,HBV DNA,阳性率,为,92%,左右,乙 肝,（,4,）抗,-HBe,出现时间：随着,HBeAg,的消失而出现,抗,-HBe,的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗,-HBe,阳性者中，,16.3%,30%,左右,HBV DNA,仍阳性 可能与前,C,基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-,干扰素疗效亦较差,（,5,）,HBcAg,乙 肝,HBcAg,主要存在于,HBV,感染的肝细胞内或,DANE,颗粒,核心中，到血液中即被降解为,HBeAg,。,一般血清学方法检测不到,HBcAg,，而只能检测到抗,-HBc,（,6,）抗,-HBc,抗,HBc-IgM,：是,HBV,近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗,HBc-IgG,：凡“有过”,HBV,感染者均可阳性,HBcAg,的免疫原性最强,持续时间：,6,18,个月,可终身阳性,（,6,）,HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、,PCR,法,（,7,）,DNAP,（,DNA,多聚酶）：,是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（,8,）,HBxAg,：也可作为病毒复制的标志,HBxAg,具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水,平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,乙 肝,4.HBV,感染的常用研究模型,HBV,人工培养尚未成功,HBV,感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV,基因转染细胞株：,G2.2.15,细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝,DNA,病毒感染的动物模型,乙 肝,（二）流行病学,1.,传染源：,主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2.,传播途径,：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含,HBV,的血液及分泌物,性传播：不少见。,密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小。,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜,有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消,毒不严格,垂直传播是我国,HBV,感染的主要模式,乙 肝,3.,易感人群,（,1,）感染者年龄高峰：低发病区：,20,40,岁,高发病区：,4,8,岁,（,2,）男女感染率相近，但发病者男多于女,（,3,）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化,或慢性,HBV,携带状态（免疫耐受）。,（,4,）感染后对相同,HBsAg,亚型的,HBV,再感染有持久,免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,乙 肝,（三）临床特点,1.,潜伏期：,2,6,个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,慢性携带者,痊愈,肝硬化,痊愈,死亡,静止性肝硬化,2.,临床类型：,乙 肝,慢性,HBsAg,携带者：无临床症状，,HBeAg,亦可,阳性。大部分肝组织有病理变化。,（五）预 后,婴幼儿期感染：近,90%,转为慢性,成年人感染：,85%,以上可痊愈，,10%,左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“,三部曲”,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,（一）病原学,HCV,是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989,年,Chiron,公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩,血清中成功克隆出与,HCV RNA,互补的,cDNA,。,HCV,为单股正链,RNA,病毒，可能属黄病毒属,（二）流行病学,丙 肝,1.,传染源：,主要为急、慢性丙肝患者和慢性,HCV,携带者,2.,传播途径：,主要通过血液,/,体液传播：输血、血透、注射、针刺等,其他：性传播、垂直传播,3.,易感人群：,人群普遍易感。,HCV,感染的母亲所生婴儿感染率高,丙 肝,（三）发病机理,与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主,（四）临床特点,潜伏期：,2,26,周，平均,8,周,特 点,隐性感染者及慢性无症状,HCV,携带者多见,急性丙肝较少见,慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，,临床症状及,ALT,升高水平较乙肝轻。,丙 肝,（四）预 后,HCV,感染极易转为慢性,HCV,感染慢性化率为,40%,50%,，有报道高达,87.5%,30%,50%,的慢性,HCV,感染者发展为肝硬化,HCV,感染者肝癌发生率也明显高于乙肝,四、丁型病毒性肝炎,丁 肝,（一）病原学,HDV,，又称,因子。为单股负链,RNA,病毒。,HDV,为缺陷病毒，必须依赖嗜肝,DNA,病毒才能复制。,1.HDV,形态：,直径：,35,37 nm,表面包裹,HBsAg,核心为,HDV RNA,和,HDAg,丁 肝,2.HDAg,和抗,-HDV,HDAg,是,HDV,感染的直接标志,抗,HDV-IgM,：是,HDV,早期感染标志,抗,HDV-IgG,：是,HDV,既往感染的标志,慢性,HDV,感染时，两种抗体可长期共存,丁 肝,（二）流行病学,1.,传染源：急、慢性丁肝病人及慢性,HBV/HDV,携带者。,2.,传播途径：同,HBV,我国似以密切接触传播为主。,3.,易感人群,co-infction,未受,HBV,感染的人群,super-infection,已受,HBV,感染的人群,丁 肝,（三）发病机理,可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导,（四）临床表现及预后,HBV,感染者混合或,重叠感染,HDV,后,易加重病情,易慢性化,易演变为肝硬化,易发展为肝癌,戊 肝,五、戊型病毒性肝炎,戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎,HEV,为单股线状正链,RNA,病毒，,现暂归类于嵌杯病毒科。,其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类,似，不转为慢性。,抗,-HEV,：,抗,HEV-IgM,：是近期内,HEV,感染的标志，有早期诊断价值,抗,HEV-IgG,：,HEV,感染后可长期存在，可用于流行病学调查,戊 肝,临床特点,HEV,体外抵抗力及传染性较,HAV,低，发病无家庭,集聚现象；,暴发流行较多见,急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；,临床症状及肝损害程度较甲肝重；,老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。,第三部分 病毒性肝炎的病,理特点及临床表现,病毒性肝炎的临床类型,2000,年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,一、急性病毒性肝炎,（一）急性病毒性肝炎的病理特点,急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本,相同，但后者相对较轻。,病理特点：,肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球,样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。,黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。,（二）急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：,HAV,和,HEV,多见（发热、黄疸亦多见）,HBV,、,HCV,和,HDV,较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程,2,3,个月,急性肝炎,1.,急性黄疸型肝炎,（,acute icteric hepatitis,）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,各期主要表现,(1),黄,疸,前,期,发热及上感样症状：,热程多,1,周,乏力：,全身疲乏、四肢无力,消化道症状：,纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期,ALT,开始升高,（数天,21,天，平均,7,天）,急黄肝,(2),黄,疸,期,发热好转，出现黄疸,:,尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：,ALT,黄疸，部分,有肝脾肿大、肝区叩痛,(3),恢复期,（,2,6,周，平均,3,周）,（,12,16,周，平均,1,个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,急黄肝,(2),黄,疸,期,发热好转，出现黄疸,:,尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：,ALT,黄疸，部分,有肝脾肿大、肝区叩痛,(3),恢复期,（,2,6,周，平均,3,周）,（,12,16,周，平均,1,个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,2.,急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点,：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；,临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义：,肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，,病程超过,6,个月,病原体：,主要见于,HBV,、,HCV,和,HDV,感染,尚无,HAV,、,HEV,引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,复习：,HBV,、,HCV,慢性化比例,慢性肝炎,（一）病理特点,轻度：,类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生,中度和重度,：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，,有明显的纤维组织增生或间隔形成,慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；,纳差、腹胀、面色灰暗；,慢性肝病面容,病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；,可有肝脾肿大；,少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、,乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；,化验：,ALT,反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严,重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,三、淤胆型肝炎,（一）病理特点：,炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、,胆汁淤积和胆栓形成。,（二）临床表现,病原体：,可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；,胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；,化验：,ALT,轻度升高，,TB,显著升高，以结合胆,红素为主；,-GT,、,ALP,及胆固醇明显升高。,临床特点,四、重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：,急黄肝起病,2,周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现,度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度,40%,者。,亚急性重肝：,急黄肝，起病,15,天至,24,周出现重肝表现者。首先出现,度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。,慢重肝：,临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或,HBsAg,携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,重 肝,（一）病理特点：,重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。,急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。,亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝,细胞再生，假小叶形成。,重 肝,（二）临床表现,三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程,不同。,急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程,多在,2,周以内。,亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。,慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，,且有反复波动趋势，常迁延数月。,重 肝,1.,重型肝炎的临床特征性表现,极度乏力；,消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐,及顽固呃逆；,黄疸迅速进行性加深；（每天上升,17.1,mol/L,或大,于正常值,10,倍）,出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；,腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；,可出现肝性脑病表现；,肝浊音界缩小；,酶,胆分离；,凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度,肾,心,肌肉,血清,ALT,升高程度与肝损伤程度不平行,意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助,（,2,）门冬氨酸转氨酶（,AST/GOT,）,AST,明显升高者提示肝细胞损伤较严重,ALT,胞浆内；,AST,线粒体内,（,3,）,-GT,和,ALP(AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT,肝细胞膜结合,ALP,肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,2.,胆红素测定,（,1,）血清胆红素,血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度,直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有,一定帮助,（,2,）尿二胆,尿胆红素：均为结合胆红素,尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道,梗阻时，尿胆元可阴性,3.,甲胎蛋白（,AFP,）,急性肝炎：一般不升高,慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低,重型肝炎：可升高,预后较好,？,诊断,PHC,：,500 ng/ml,，,4,周以上,200,500 ng/ml,，,8,周以上,4.,白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能,球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助,白,/,球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,5.,凝血酶原时间（,PT,）和凝血酶原活动度（,PTA,）,PT,和,PTA,可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K,依赖性凝血因子：,、,、,、,主要由肝脏合成的凝血因子：,、,、,、,、,、,因子半衰期最短,PT,主要检测外源性凝血系统中,、,、,、,、,等活性,正常值：,PT,12,16,秒,PTA,303,PT 8.7,100%,（,80%,100%,）,PTA 20%,时可自发性出血，,10%,时预后恶劣,三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展,ELISA,法检测抗,HAV-IgM,是目前诊断急性甲肝最可,靠、最敏感、应用最广的方法。,抗,HAV-IgG,检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,1.“,两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg,：绝大部分,HBV,现症感染为阳性，但阳性并,不能肯定有传染性。,抗,-HBs,：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，,病情恢复。,HBeAg,：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，,但阴性者不能否定有病毒复制。,抗,-HBe,：单看其阳性与否意义不大，应结合,HBV,DAN,检测。,抗,HBc-IgM,（）：提示近期有急性,HBV,感染或慢,性感染者病毒复制活跃。,抗,HBc-IgG,（）：凡有过,HBV,感染者均可阳性，,单凭此不能判断目前,HBV,的感染状态。,2.HBV DNA,（）,是病毒感染的直接证据,（,）,提示病毒复制水平低或已清除,（三）丙 肝,抗,-HCV,：不是保护性抗体，阳性者有传染性,抗,HCV-IgM,：无早期诊断价值，持续阳性预示慢,性化或重症化,HCV RNA,是,HCV,感染和有传染性的直接证据,（四）丁 肝,HDAg,和,HDV RNA,均是,HCV,感染的直接证据,抗,HDV-IgM,：既可用于早期诊断，也是诊断慢性,HDV,感染的敏感指标。,（五）戊 肝,抗,HEV-IgM,：可用于急性戊肝的早期诊断。,抗,HEV-IgG,：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术,普通,HE,染色、免疫组化染色,五、其他检查：,B,超、,CT,、,MRI,等,第五部分 诊断与鉴别诊断,病毒性肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预,后非常重要。,重肝的早期诊断依据：,在急性或慢性肝炎的基础上，出现：,黄疸进行快速升高：数天内达,171,mol/L,以上；,乏力及消化道症状进行性加重；,酶,胆分离；,PT,进行性延长，,PTA,降低。,第六部分 病毒性肝炎的治疗,一、急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：,如无特殊并发症，应以休息、营养等一,般治疗为主，避免滥用药物。,1.,一般治疗：休息、营养,2.,对症治疗：选用,1,2,种药物即可,（,1,）降黄疸药物,西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等,中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等,淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等,（,2,）降酶药物：,联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、,垂盆草或五味子制剂等,（,3,）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状,3.,抗病毒治疗：一般不需要,抗病毒治疗的推荐意见,慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者,儿童患者,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,HBV DNA,定量,1,10,5,拷贝,/ml,，,ALT,水平,2,10ULN,者，或,ALT2ULN,但肝穿刺检查显示,G2,和,/,或,S2,以上病变者，应开始抗病毒治疗,可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷,(,酸,),类似物治疗,对,HBV DNA,阳性但低于,1,10,5,拷贝,/ml,者，经监测病情,3,个月，,HBV DNA,仍未转阴，且,ALT,异常，则应抗病毒治疗,对慢性,HBV,携带者，如肝组织学,G2,者，需抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿，建议暂不治疗,对非活动性,HBsAg,携带者一般不需治疗,上述两类携带者均应每,36,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦,ALT,2ULN,，可开始治疗,慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者,IFN,500,MU,，,tiw,qod,sc,im,，一般疗程为,6,个月,(,I,),。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,(,II,),PegIFN,-2a,180,g,，,qw,，,sc,，疗程,1,年,(,I,),拉米夫定,100 mg,，,qd,。治疗,1,年时，如,HBV DNA,和,ALT,复常，,HBeAg,转阴但未出现抗,-HBe,者，建议继续用药，直至,HBeAg,血清学转换后至少再继续用药,6,个月。经监测,2,次,(,每次至少间隔,6,个月,),，,HBeAg,血清学转换并伴有检测不到,HBV DNA(PCR,法,),时，可以停药,(,II,),阿德福韦酯,10 mg,，每日,1,次口服。可参照拉米夫定的疗程,(,II,),恩替卡韦,0.5mg(,拉米夫定耐药患者为,1mg),，每日,1,次口服。疗程可参考拉米夫定,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,PegIFN,-2a 180,g,，,qw,，,sc,，疗程至少,1,年,(,I),阿德福韦酯,10mg,每日,1,次口服，疗程至少,1,年。,当监测,3,次,(,每次至少间隔,6,个月,)HBV DNA(PCR,法,),测不到和,ALT,正常时可以停药,(,II,),拉米夫定,100mg,，每日,1,次口服，疗程至少,1,年。治疗终点同阿德福韦酯,(,II,),恩替卡韦,0.5mg(,拉米夫定耐药患者为,1mg),，每日,1,次口服。疗程可参考阿德福韦酯,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,阳性者的治疗指征为,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml(HBeAg,阴性者为,HBV DNA,10,4,拷贝,/ml),，,ALT,正常或升高,治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和,HCC,的发生,拉米夫定,100mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,阿德福韦酯,10mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,恩替卡韦,0.5mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,干扰素，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(,III,),代偿期乙型肝炎肝硬化患者,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高,治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此属禁忌证,(,),在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药,一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类药物,(,II,-2,),应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗,(,特别是肾上腺皮质激素,),的,HBsAg,阳性者，即使,HBV DNAa,阴性和,ALT,正常，也应在治疗前,1,周开始服用拉米夫定，每日,100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间,(,II-1,II-3,),对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯,1.INF-,病例选择：,感染时间较短；,有肝炎活动（,ALT,升高）史；,病毒滴度较低；,HBV,无前,C,区突变；,非垂直传播者。,禁忌症,肝脏储备功能差：,有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；,严重的心律失常、糖尿病；,WBC,、,PLT,明显降低；,对本药过敏或用药后黄疸加深者。,核苷（酸）类似物,拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,S,O,O,H,N,N,O,N,H,2,博路定：全新的核苷类抗病毒药物,鸟嘌呤核苷类似物,强效选择性抑制乙型肝炎病毒（,HBV,）复制,全面抑制,HBV DNA,的复制,抑制病毒复制强效快速,更好改善肝脏组织学，,ALT,复常,核苷初治患者,2,年治疗无耐药性,疗效优于目前临床使用的,LVD,慢性乙肝长期治疗中耐药的管理,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦,1,3,(N236T/A181V),拉米夫定,2,*,(M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,出现耐药患者比例%,29%,AASLD,最新数据,Year 5,*,Year 5 data not available from this study,1.Qi et al.EASL 2004.Abstract 57.2.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687.3.Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492,HBeAg,阴性患者阿德福韦酯治疗,5,年基因型耐药累计发生率,1,2,3,4,变异率,(%),治疗年数,1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96 2.Colonno et al.Hepatology 2004;40:661A.3.Xiong et al.EASL 2005.,4.,Gish et al.AASLD 2005.Abstract 67146.5.,Sherman et al.AASLD 2004,2%,0,20,40,60,80,100,11%,18%,0%,29%,5,耐药变异的定义,基因型耐药,(,Genotypic Resistance),:,已发现在抗病毒治疗中产生的,HBV,基因组变异,病毒学反跳,(Virologic Rebound):,发生基因型耐药后，血清,HBV DNA,水平反弹,临床反跳,(Clinical Breakthrough):,病毒学反跳伴有,ALT,水平升高或肝组织学恶化,表型耐药,(Phenotypic Resistance):,体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关,临床反跳,交叉耐药,(Cross Resistance):,一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,耐药的发生率：不同临床研究的不同定义,拉米夫定,（,HBeAg+,和,HBeAg-,队列）患者经治疗,HBV DNA,未转阴（,PCR,方法），聚合酶基因序列编码变异,20%/,年,阿德福韦酯,（,HBeAg-,队列）患者经治疗,HBV DNA,未转阴（,PCR,方法），聚合酶基因序列编码变异，,1,年,0%5,年,29%,恩替卡韦,治疗,48,周时，约,2%,的,HBeAg+,患者和约,2%,的,HBeAg-,患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实,对参加研究的部分,HBeAg+,患者（,339/354,）和部分,HBeAg-,患者（,211/325,）进行基因序列分析：治疗,1,年为,0%,拉米夫定失效患者：治疗,1,年基因耐药率约,7%,替比夫定,治疗,52,周约,.5%,患者发生病毒学突破（定义为,HBV DNA,水平,5 log10copies/ml,或上升超过,1 log10 copies/ml,，并经基因序列分析证实）,Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al.NEJM 2006;351:1001-1010;Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.,耐药后的临床结果：临床获益的丧失,HBeAg,血清转换率下降,1,组织学改善的逆转,2,疾病进展发生率升高,3,肝硬化患者疾病严重恶化,4,5,移植失败的风险和肝移植患者死亡,6,1.Leung et al.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Dienstag et al.Gastroenterology.2003;124:105-117.3.Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.4.Yuen et al.J Hepatol.2003;39:850-855.5.Si Ahmed et al.Hepatology.2000;32:1078-1088.6.Mutimer et al.Gut.2000;46:107-113.,监测耐药的发生,血清,HBV DNA,是最好的监测指标,采用敏感的,PCR,方法检测,HBV DNA,每次监测使用相同的检测方法,根据以下几项调整监测频率,:,疾病的严重性,肝脏疾病较轻,:,至少每,6,个月一次,进展性肝病,/,肝硬化,:,每,3,个月一次,耐药的情况,采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率,1.Locarnini et al.Antivir Ther.2004;9:679-693.,2.Keeffe et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004.;2:87-106.,二、慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：,在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病,毒治疗是关键。,治疗的最高目标（不是唯一目标）：,HBV DNA,阴转，,肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg,血清转换率,常用药物,-,干扰素（,INF-,）,拉米夫定（贺普丁），阿德福韦，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦,氧化苦参碱,其他：,膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、,胸腺肽等,（一）慢性乙肝的抗病毒治疗,1.INF-,病例选择：,感染时间较短；,有肝炎活动（,ALT,升高）史；,病毒滴度较低；,HBV,无前,C,区突变；,非垂直传播者。,禁忌症,肝脏储备功能差：,有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；,严重的心律失常；,WBC,、,PLT,明显降低；,对本药过敏或用药后黄疸加深者。,用法及疗效,三、重型病毒性肝炎的治疗,病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力,治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主，,防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再,生的机会。,治疗措施：,早期诊断，及早卧床休息；,维持水、电解质、热量平衡；,限制水、钠摄入,抗病毒及免疫调节治疗：,尚有争议,重肝,治疗措施：,防治肝细胞坏死，促进肝细胞再生,改善微循环：,654-2,、丹参、肝素等,预防和控制出血；,预防和治疗肝性脑病：限蛋白、酸化肠道、,6-AA,等,防治肝肾综合征；,预防和控制感染。,第七部分 病毒性肝炎的预防,一、管理传染源,甲肝、戊肝,消化道隔离,乙肝丁肝,血液,/,体液隔离,重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员,二、切断传播途径,三、保护易感人群,1.,甲肝的预防,被动免疫：人丙种球蛋白,主动免疫：基因工程疫苗已应用于临床,2.,乙肝的预防,被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白,主动免疫：基因工程疫苗,已推广,基因疫苗,在研究中,3.,丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段,免疫球蛋白的预防效果也不肯定,THE END,谢谢聆听,谢谢！,