自乳化释药系统.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自乳化释药系统,自乳化释药系统的概念,药物,油相,表面活性剂和辅助表面活性剂,形成的,口服给药系统,(液体或装入软胶囊）,self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS,自乳化给药系统的主要特征,在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化，形成粒径在,100500nm,的,水包油型乳剂,乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液体,自,微,乳化释药系统的概念,液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统,当亲水性表面活性剂HLB值12,含量较高40(质量分数)，在体温条件下，遇水形成,液滴粒径小于100nm,的乳剂,self-microemulsifying durg delivery systems，,SMEDDS,自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称自乳化释药系统。,SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成,这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年,20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体,20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增多,Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体,这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳,1994年5月德国上市的,环孢毒,为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。,上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir,自乳化释药系统也是药物研究的一个热点,自乳化释药系统的特点,(1)体内自乳化,在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm,(2)改善药物的口服吸收,SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴,乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态,药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度,抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高57倍,（3）提高药物的稳定性,可减少药物的水解,(4)减少对胃部的刺激,药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。,(5)制备简单,将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便,SEDDS的处方组成,油相,硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料,表面活性剂,非离子表面活性剂,两性表面活性剂,辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等）,自乳化的机制,形成SEDDS的两个条件,较低的油水界面张力,较显著的油水界面的破裂,当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成,界面膜,液晶层理论,在二元混合物（油,非离子表面活性剂）中加入水,油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴,表面活性剂的浓度决定形成液晶的量,液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油-水界面的破裂,界面张力学说,认为界面张力起重要的作用,随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。,增溶理论,表面活性剂在高浓度时，形成胶束,大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴,增溶过程是自发进行的过程,有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳,SEDDS的吸收特点,胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力,SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出,SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收,微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍,影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素,（1）赋形剂,表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在的区域宽，溶出速率快。,HLB值在10,15之间的表面活性剂,中等链长脂肪酸的单酸甘油酯,恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方,(2)乳滴粒径,SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升,乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快,SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系统的性质有关（乳化能力）,粒径的测定方法,光子矫正光谱技术(PCS),显微镜观察测定 适当稀释,（3）乳滴所负电荷,己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电,如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收,Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮细胞的相互作用,将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电的荧光结合率高。,显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引,黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，增加细胞吸收。,实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。,环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷SEDDS的高,油,非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电,可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷,加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带3445mV的正电,SEDDS的处方设计,处方设计基本原则,选择最简单、有效的处方,辅料的种类降到最少,选用毒性低的辅料,保持对药物的溶解能力,乳化的液滴粒径小,SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究,将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化,吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选,表面活性剂：,聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80,泊洛萨姆F68,助表面活性剂：,聚乙二醇400、异丙醇、乙醇,油：,大豆油,表面活性剂、助表面活性剂按照,1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液,加入油相，搅拌混合均匀,体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、油相在体系中的含量,绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。,结果：优选的处方中表面活性剂的含量为,20%40%,，助表面活性剂的含量为30%,40%，油的含量为20%,50%。,实验表明：,表面活性剂含量在20,50(质量分数)范围内乳化速率都很快,认为表面活性剂含量不是处方的关键因素，乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标,制备方法,在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平，达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄清液体。,吲哚美辛自乳化释药系统的组成：,大豆油/异丙醇/吐温-80,尼莫地平自乳化释药系统的组成：,大豆油/乙醇/吐温-80,适用制成SEDDS的药物,脂溶性或水难溶性的药物,硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 地高辛,伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 布洛芬,吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 地西泮,二氟尼柳,SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择,不同的药物对SEDDS的影响是不一样的,取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性,药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量，如苯甲酸。,药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响也较小或几乎没有。,可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化,SEDDS中的油相,油相应具备的性质,溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出,易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化,性质稳定、安全,油相在SEDDS中的质量分数 一般为35,70,油的种类,天然植物油,安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低,经结构改造或水解的植物油,流动性好、溶解性和自乳化能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油,半合成中链脂肪酸酯（C,8,C,10,）,具有类似表面活性剂的两亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强,丙烯基乙二醇月桂酸酯,聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯,三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯,2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯(Arlace l80),椰子油C8/ClO丙二醇双酯(Captex 200),椰子油C8/ClO甘油三酯(CapteX355)、Miglyol812,SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）,选用乳化剂的原则,适当的HLB值,HLB值在11,15之间，自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。,适当的浓度,常用浓度为30,60(质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。,安全性,毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变,常用的乳化剂,液态卵磷脂(Ophase 31),聚乙二醇甘油酯,聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯(Tagat TO),聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯(吐温-80),聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol),辅助表面活性剂（助乳化剂）,可口服的有机溶剂,助乳化剂的种类,醇类：,乙醇、甘油、乙二醇、PEG、丙二醇,聚甘油酯类：,聚甘油-6-二油酸醋,聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯,助乳化剂的作用,增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量,SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物,调节HLB值，增加界面膜的流动性,辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm。,需要考虑,SEDDS最终要制成软胶囊供使用,如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀,如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力,例 环孢素SEDDS软胶囊,1.处方,环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg,精制植物油320mg,聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg,2.制法,药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。,用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳,环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应,不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇,环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%,233%，平均剂量减少16%，排斥反应发生率由54%降到40%。,SEDDS的质量评价,一、自乳化速率,评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标,实验方法,肉眼观察,用37恒温的溶出介质(pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化速率。,测定粒径,乳化完成，用光子相关分光光度计(PCS)测定微粒大小。,在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过75，系统黏度较大，自乳化速率会减慢。,二、粒径,乳剂液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和程度,液滴粒径小于,5m,才能形成SEDDS乳化系统,粒径更小时，可制得热力学稳定的O/W的SMEDDS,用平均粒径表示,用Coulter Nanosizer、透射电镜进行测定，可迅速准确地测定出粒径和粒径分布,三、微乳存在区域,微乳存在区域的宽度，反映制剂在水性介质中稀释的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化过程快、在体内稳定，分布均匀，药物吸收好。,通过作三元相图,加入水，用肉眼判断微乳的形成,四、药物的释放速率,通常做体外释药的动力学实验,透析袋扩散法,扩散介质采用水性介质（pH1.2或pH7.4),离心超滤法,低压超滤法,例吲哚美辛自乳化释药系统的体外溶出实验,溶出介质：500mL0.1mol/L盐酸溶液,温度:（37.0士0.5）,搅拌系统：桨法50r/min，温和搅拌,取样时间：0、5min、10min、20min、30min、45min、60mmn,120min定时取样lmL,样品处理：用0.22m微孔滤膜滤过,检测方法：HPLC法测定吲哚美辛含量,绘制吲哚美辛SEDDS的体外溶出曲线,三亚租车