药剂学课件第四章灭菌2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四、注射剂的制备,（一）.注射剂车间的设计要求,（二）、注射剂的容器和处理方法,（三）、注射剂的制备方法,注射剂生产工艺流程与环境区域划分,（一）、注射剂车间的设计要求,1 位置选择:,2 房间布局,制备注射剂要求有：注射用水制备室、洗涤配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等。,房间的布局要考虑生产工艺的衔接，必须避免重复往返并防止原材料、半成品交叉污染与混杂，人物要分流。人的走向应有更衣室和卫生设施，保证进入室内人员的清洁卫生；物的走向可设计机械传送线，也可人工传送，但室间应设计有传递橱，并应该有足够的缓冲间。,3 环境区域划分,生产区,控制区,洁净区,无菌区,一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间,。,指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定10万级。,指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级。,洁净度规定为100级,4、,洁净室的设计（视频）,布置尽量紧凑,单高层、全密闭、无窗、全部空调,外部,设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等,洁净室的洁净度从,低到高,明确人流、物流和空气流向,人流、物流分开,与相邻空间,相对正压,空气滤过,方式,表面过滤,深层过滤,技术,层流洁净技术,机理,拦截作用,吸附作用,空气洁净技术与洁净室的标准,洁净室（区域）空气洁净度级别,尘粒最大允许数/,m,3,温度 湿度,微生物最大允许数,洁净级别 0.5m 5m （,）,（%）菌落数,100级 3,500 0 1,10,000级 350,000 2,000 18,26 40,60 3 100,000级 3,500,000 20,000 10,300,000级 10,500,000 60,000 15,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,区域 工序 洁净度要求,一般生产区,割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等,无,控制区,容器精洗、配液、粗滤等,100000,级,洁净区,药液的精滤、灌装、熔封等,100,级或,10000,级,（二）、注射剂的容器和处理方法,容器的种类、式样,种类,:,有颈安瓿,SFDA,强制推行使用（,易折安瓿,),粉末安瓿,颜色,:,无色透明,琥珀色,玻璃种类,1,）,中性玻璃,低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。,2,）,含钡玻璃,耐碱性能好,3,）,含锆玻璃,较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,2、容器的要求,相当的机械强度，能耐受热压灭菌；,化学性质稳定，耐酸碱，本身为中性，不改变药液的,PH,；,膨胀系数小，受热不炸裂；,较低的熔点；,无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒。,3、,安瓿的,处理,安瓿的检查 切割与圆口 安瓿的洗涤 干燥或灭菌,(1）安瓿的检查,一般必须通过物理和化学检查。,物理检查,：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热 稳定性等，具体要求及检查方法，可参照药典（安瓿)。,化学检查,：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。,装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。,(2)切割与圆口,手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。,圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。,圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。,大量生产一般采用,安瓿自动割圆机,。,(3)安瓿的洗涤,分,蒸瓶和清瓶,两步。,一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用,0.5%,的醋酸水溶液或,0,1,盐酸水溶液，灌满后，以,10030,分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。,洗涤方法：,甩水洗涤法,：,三次，,5 ml,以下安瓿,;,加压气水喷射洗涤法,：,（质量高）,气,-,水,-,气,-,水（,4-8,次），大安瓿,(,10 ml,以上,);,注：最后的洗涤用水应是新鲜注射用水,(4)干燥或灭菌,干燥：,120-140,烘箱，现多采用,隧道式红外线干燥烘箱,，,温度可达,250,350,，一般,350,经,5,分钟，能达到安瓿灭菌的目的。,灭菌：,180,干热灭菌,1.5,小时或,160-1702-4,小时，或在隧道内,350,经,5,分钟。,灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，,24,小时内使用。,隧道式红外线干燥箱,（三）、注射剂的制备,注射剂的制备流程：,原辅料的准备 配制 滤过 灌封 灭菌 质量检查 包装,1 原辅料的准备,原辅料的选用,原料药,：必须达到注射用规格,辅料：,符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。,配制用具的选择与处理,生产中改换原辅料的生产厂家时，同一厂的不同批号的产品，在生产前应作小样试制。,投料计算,投料计算,在投料之前，应根据处方规定用量、原料实际含量、成品含量及损耗等计算所有成分的实际投料量,。,2 注射剂的配制,配制方法,浓配法：,杂质多,稀配法：,原料质量,好,新鲜注射用水,12h,注射用油可先用150160干热灭菌12小时，冷却后进行配制。,采用浓配法：,难溶性药物宜先溶；,如有易氧化药物需加抗氧剂时，应先加抗氧剂，后加药物。,一般小剂量注射剂尽可能不使用活性炭处理，以防止有效成分被吸附。,对于澄明度不佳而必须使用时，最好选用一级针用炭，用量为配液量的0.02%,药液配好后，半成品需经质量检查，合格后方可灌封。,配制油性注射液，其器具必须充分干燥，,3 过滤,1)、滤过机理,介质滤过：筛析作用（表面滤过）,滤饼滤过：深层截留（架桥作用）,3 过滤,2)影响因素：,过滤速度及其影响因素遵循Poiseuile公式：dV/dt=P,r,4,/8,L,P:操作压力；r：流过层中毛细管半径;,：液体粘度 L：毛细管长度,dV/dt：过滤速度，V：过滤容量。,增加滤速的方法：,提高压力差,升高温度,减少滤饼厚度,增加颗粒的粒度,3)、滤器的种类、选择,垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤机,垂熔玻璃滤器,作精滤或膜滤前的预滤。,根据滤板孔径大小制成,1,6,号或,G1,G6,号，由于生产厂不同，代号亦有差异,.,型号的选择，以上海玻璃厂为例,水溶液针剂过滤可以采用,3,号或,4,号，油性针剂可以采用,2,号，无菌过滤可以采用,5,号、,6,号。,对药液的,PH,值无影响，无吸附作用，易清洗。但易脆裂。,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,3）滤器的种类、选择,、砂滤棒,常用于粗滤。,一般按滤速分三种规格：快速(粗号)6001000mlmin、中速,(中号)300600mlmin,、慢速(细号)100300mlmin。,硅藻土滤棒，质地较松散，用于粘度高、浓度较大滤液的滤过。多孔素瓷滤棒质地致密，滤速慢，用于低粘度液体的滤过。,砂滤棒吸附性强，易吸附药液，难清洗，且改变药液PH值。,、板框压滤机,用于预滤。,适于大生产使用。,微孔滤膜,常用于精滤。,孔径为0.025-14m，注射剂生产常用0.65-0.8m。,但还不能达到除菌的要求，滤过后还需灭菌。但应指出，由于滤留的粒子聚集在微孔滤膜的表面，容易阻塞滤膜，故一般应先将滤液用常用滤器如砂滤棒、垂熔玻璃滤器或板框压滤器或在滤膜前加一预滤膜等滤后方能使用滤膜过滤。,除菌过滤常用0.22m(或0.3 m)滤膜。,微孔滤膜,特点：（,1,）孔径小、均匀，截留能力强；（,2,）滤速快；（,3,）无介质脱落；（,4,）不影响药液的,PH,值；（,5,）吸附性小，不滞馏药液；（,6,）无交叉污染；（,7,）易堵塞、易破碎。,安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿,12,小时（,70,以上）。,微孔滤膜滤器,内装微孔滤膜,进液口,出液口,板框压滤机,4 注射液的灌封,包括灌注、封口。,100级，,在同一台机器上完成,。,1）灌注药液,要求：,剂量准确；增加装量：药典2ml-2.15ml,药液不沾瓶，以免产生焦头；,通惰性气体。,2）封口,方法：,拉封,、顶封。,要求：严密不漏气；顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。,问题：,剂量不准、焦头、瘪头、鼓泡、封口不严。,应分析原因加以解决。产生焦头的原因是，灌药时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封时形成炭化点。,机械灌封,移动齿档送安瓿；,灌注针头下降；,灌注药液入安瓿；,灌注针头上升后,安瓿离开同时灌注器吸入药液。,四个动作顺序进行，而且必须协调，,这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。,注射液生产联动化,洁净度高，减少污染,、注射液的灌封,3）通气问题,易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以置换安瓿中的空气防止药液氧化。,N,2,、,CO,2,对于易氧化药物：,通N,2,或CO,2,灌注药液,通N,2,或CO,2,熔封,、注射液的灭菌、检漏,（,1）注射剂的灭菌,凡能耐热的产品，宜采用115,30分钟灭菌,灭菌要求：既保证杀灭微生物，又保证药物稳定。,灭菌方法：常用流通蒸汽灭菌法。,1,5ml,采用,100/30min,，,10,20ml,采用,100/45min,，对热不稳定的产品可采用,100/15min,。,以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法。,不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不能一起灭菌。,配制,-,灭菌,12h,注射液的灭菌、检漏,2）检漏,污染、泄漏,抽真空-颜料溶液,灭菌后待温度稍降,用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿,深色注射液的检漏可将安瓿倒置进行热压灭菌，灭菌时安瓿内气体膨胀，将药液从漏气的细孔挤出。,、注射液的质量检查,（）澄明度,存在问题：,白点、纤维、玻璃屑,白点系原料或安瓿产生；纤维因环境污染所致；玻屑是圆口、灌封不当所致。,检查装置：,伞棚式安瓿检查灯,检查方法,：,人工灯检,手持安瓿颈部,轻轻旋转药液,伞棚边缘处,药品与人眼相距 2025cm,目视,输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视,伞棚式安瓿检查灯,1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯,伞棚式安瓿检查灯,、注射液的质量检查,（）热原,家兔法：,鲎试验法：,、注射液的质量检查,（）无菌检查,（）降压物质的检查,（5）其它：装量检查、异常毒性检查、过敏试验等。,、印字与包装,注射剂的名称、规格、批号、日期等。,装入纸盒内，纸盒内衬有瓦楞纸（具有弹性以固定安瓿），并由瓦楞纸分成数格将安瓿装入空格中,。,广泛使用印字包装机,、举例,1.维生素C注射剂：,Rp：维生素C 104g,碳酸氢钠 49.0g,EDTA-2Na 0.05g,亚硫酸氢钠 2.0g,注射用水 1000ml,制 法,：,需加抗氧化剂并通入惰性气体,选用玻璃容器，取800ml 注射用水，通入CO2至饱和，加维生素C溶解后，加预先配制好的亚硫酸氢钠，EDTA-2Na，搅拌均匀，分次缓缓加入碳酸氢钠，使完全溶解，再加以CO2饱和的注射用水至需量，迅速滤过，滤液盛于硬质玻璃瓶中，通入CO2，进行灌注，随灌随封，用流通蒸汽灭菌。,用法,：,本品用于坏血病的预防及治疗，对坏血病的前期症状如贫血、精神不振、使用与减退、倦怠、血管脆弱及齿龈肿等均可用。,本品供静脉、肌肉或皮下注射，常用剂量0.10.25g,一日0.250.5g,密闭遮光保存。,2 盐酸普鲁卡因注射液,处方,0.5%2%,盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g,氯化钠 8.0g 4.0g,0.1 mol/L盐酸 适量 适量,注射用水加到 1000ml 1000ml,制法,取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，,再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，,过滤分装于中性玻璃容器中，,用流通蒸气10030分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。,作用与用途,本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉,。,注解,(1)本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.55.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。,(2)氯化钠用于调节等渗，,实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。,(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25%普鲁卡因溶液 0.1ml)。,第三节输液,一、概述,定义：,静脉滴注,输入体内的,大剂量,注射剂，,100ml,。,用量、给药方式不同,质量要求、生产工艺,不同,（与小针剂相比）,一、概述,输液的种类,1）电解质输液,用于补充体内水分、电解质、纠正体内酸碱平衡等。,2）营养输液,营养输液由糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液、微量元素和维生素输液。,3）胶体输液,用于调节体内渗透压。,4）含药输液,含有治疗药物的输液,输液的质量要求,无菌无热原,澄明度,等渗或偏高渗；,不得添加任何抑菌剂；,pH,应力求接近血液的,pH(,4,9,),；,使用安全，,应无毒副反应，不引起血象的任何变化，,不引起过敏反应，,不损害肝肾。,二、输液的制备,(一)输液车间的一般要求,GMP要求,输液的配制,要求在洁净度,1万级,条件下操作，,滤过和灌封,应在,100级,条件下操作。,洁净室温度1824，相对温度为 4565，室内正压49Pa。,（二）输液的生产流程,（二）输液的生产流程,1 物料准备,1）、原辅料：必须是“注射用”规格，有些甚至是“输液用”规格。,2）、附加剂：最好是“注射用”规格。,2 容器的准备,（1）、输液瓶,玻璃瓶,-,常用规格：100、250、500ml,质量要求：,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑,玻璃输液瓶处理,碱洗法：,常水冲去表面尘埃、内壁2%氢氧化钠溶液或1-3%碳酸钠溶液（数秒钟时间）常水冲去碱液注射用水冲洗。此法适用于,新瓶及洁净度较好,的瓶子。,酸洗法：,用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤，适用于,旧瓶,。,塑料瓶,处理,注射用水洗,质量要求：,无毒,质轻,机械强度高,耐热、耐水、耐腐蚀,化学稳定性强,可热压灭菌,塑料袋,质量要求,处理 洗涤方法同输液瓶。,无毒,质轻、耐压、不易破损,耐热性差,透湿、透气，影响药液稳定性,2 容器的准备,（2）、橡胶塞,质量要求,：,种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。,处理：常,水洗净0.5-1%氢氧化钠煮沸30分钟，用水洗去表面的硫黄、氧化锌等1%盐酸煮沸30分钟，用水洗去表面的碳酸钙等反复用水洗净，并用注射用水漂洗用注射用水煮沸30分钟,热压灭菌,干燥后密封备用,。,出现问题,：混浊、白点、与药液反应、,灭菌时耐高温高压；,富于弹性及柔,曲,性,耐溶性，不污染药液,化学稳定性强,吸附作用小；,无毒、无溶血性,2 容器的准备,（3）、隔离膜,常用涤纶薄膜，碱性药液可用聚丙烯薄膜。,处理：,70%乙醇浸泡过夜,在纯水中煮沸30min,注射用水反复,动态漂洗,注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜,特点：理化性质稳定，对电解质无通透性，耐酸、耐醇，耐热性好，有一定的机械强度，灭菌后不易破碎；但有静电吸附性，易吸附空气中的纤维和灰尘。,2 容器的准备,（4）、铝盖,通常不必清洗，只需用压缩空气吹尽尘埃；必要时与橡胶塞同法处理。,3 输液的配制,与安瓿剂相似,稀配法,原料质量较好。,浓配法,适用于原料含杂质较多或原料药质量虽符合药典标准，但其溶液澄明度较差的情况。,常加,0.01-0.5%,针用一级活性炭,，以吸附热原、杂质和色素，并有助滤作用。一般用量为溶液总量的,0.2,。,4 输液的滤过,与安瓿剂相似,生产上多采用加压三级过滤装置,板框式过滤器（或砂滤棒）,G3,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径0.65m或,0.8m）,预滤或初滤,精滤,精滤,在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响滤过质量。,精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为,0.65,m,或,0.8,m,。,也可用双层微孔滤膜过滤，上层为,3,m,微孔膜，下层为,0.8,m,微孔膜，,5 输液的灌封,洁净度100级或局部,层流,100级,药液灌注,加隔离膜,塞橡胶塞,轧铝盖,药厂多采用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的,联动化自动生产流水线。,6 输液的灭菌,配制-灭菌（,4h）,玻璃瓶输液：,一般预热2030分钟，待达到灭菌温度115、,68.6kPa,维持30分钟。,塑料袋装输液,：,灭菌条件为109、45min,7 输液的质量检查,1）.澄明度与微粒检查,澄明度检查以,目视检查法,为主，但只能检出大于50m的微粒。,中国药典规定用,微孔滤膜滤过法,：100ml以上的静脉滴注用注射液，除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过20粒，含25m以上的微粒不得超过2粒。,2）.热原无菌检查,3）.酸碱度及含量测定,8、输液的包装,标签,装紧,输液生产流程,三、输液存在的问题、解决方法,（一）染菌,染菌的原因：,生产过程严重污染，灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。,措施：,尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装,。,（二）热原反应,原因：使用过程、,生产过程，使用过程中的污染约占84%左右。,措施：加强生产过程中热原的控制，同时更应重视使用过程中的污染。,（三）澄明度、微粒问题,1.异物与微粒的危害,较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；,常出现的微粒有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、芽胞和结晶等。,2 微粒产生的原因及解决办法,(1)工艺操作中,解决办法除了加强工艺过程管理外，采用层流净化空气，微孔,滤,膜滤过和,生产,联动化等措施。,(2)橡胶塞、隔离膜与输液容器质量不好；,(3)原辅料质量,问题,（4）医院输液操作以及静脉滴注装置的问题,使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）,四举例,氯化纳注射液：,处方:,氯化纳 9g,注射用水 加至1000ml,配制：,取氯化钠，加注射用水，配成20%30%浓溶液，加适量活性炭，煮沸2030min，趁热滤过除炭，加注射用水至足量，精滤后，封口，用115.5灭菌45min即可。,本品的pH值为4.54.7.,用途：,氯化钠为血液中维持渗透压的主要无机盐。本品为血液的等渗溶液，用于大量发汗、剧烈吐泻等症引起的失水，大出血或手术后所致的失水症等作为补充水分；以能促进内毒物的排泄。但水肿与心力衰竭患者慎用。,静脉或皮下滴注一次5001000ml。,葡萄糖注射液(glucose injection,),处方,注射用葡萄糖 50g,1%盐酸 适量,注射用水加至 1000ml,制法,按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，11530分钟热压灭菌。,第四节、注射用无菌粉末,一 概述：,1 定义：,指用,无菌操作法,将经过无菌精制的药物粉末，分（灌）装于无菌容器中，临有前再用无菌注射用水溶解或混悬后使用的制剂。,又称粉针。,适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。,用灭菌注射用水溶解。,注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行。,一 概 述,2 分类：,根据生产工艺和药物性质不同，分为,冷冻干燥制品,：经冷冻干燥法制得的粉末,无菌分装产品,：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得,。,3、质量要求,粉针除符合注射剂的质量要求外，还要求,（1）无异物，配成溶液或混悬液后的澄明度检查合格；,（2）,冻干制品,应为完整的块状物或海绵状物，有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满不萎缩，色泽匀一，干燥充分，保持药物稳定，多孔性好，加水能迅速恢复冻干前状态；,无菌粉末,的细度或结晶应适宜，便于分装。,二 注射用无菌分装产品,制备方法：,无菌的粉末原料,分装于灭菌容器,无菌分装制品,密封,无菌操作条件,药粉,重结晶法或喷雾干燥法,目前存在质量问题,1、吸潮现象,原因：无菌室的相对湿度过高；铝盖封口不严。,措施：无菌室的相对湿度控制在药物临界相对湿度以下；严密封口。,2、装量差异,原因：粉末的水分高，室内湿度大，,粉末流动性差,；质轻密度小的针状、片状结晶不易分装；机械性能不好。,措施：控制粉末的含水量、室内相对湿度；改善粉末的形状，针状、片状的结晶可经适当粉碎。,3、无菌问题,原因：环境污染。,措施：,补充灭菌；,采用层流洁净装置。,4、澄明度问题,三 注射用冷冻干燥制品,冷冻干燥法,：,将需要干燥的药物溶液预先冻结成（至冰点以下的）固体，在低温高真空度条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥也称升华干燥。,注射用冻干制品定义：,采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。,（一）冷冻干燥的特点,优点：,（,1,）可避免药品因高热或氧气的影响而分解；（,2,）产品质地疏松，易再次溶解；,（,3,）含水量低，有利于药品长期保存；,（,4,）剂量准确；,（,5,）污染少。,缺点：,（,1,）溶剂不能随意选择，可供选择的溶剂较少；,（,2,）有时再次溶解的溶液澄明度不合格。,(二)冷冻干燥制品的工艺,预,冻,升华除去,水分,高温低压,干燥,再干燥,分装,药液,安瓿或小瓶,封口,质检,成品,冻干箱,搁板,控制面板,箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等),冷冻干燥机,（二）冷冻干燥工艺,1 测定最低共熔点,最低共熔点：指药物水溶液在冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)的温度，也称共晶点。,测定最低共熔点的目的，是指导冷冻干燥时制品的预冻和升华干燥时升温的温度，因此，新产品冻干时，先应测出其最低共熔点。,2、预冻,制品必须冻结后才能升华干燥，预冻温度应低于最低共熔点1020。预冻有速冻法和慢冻法两种。,（1）速冻法：速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降至45以下，再将制品放入，急速冷冻而析出细晶，制得产品疏松易溶，并可避免酶类、活菌、活病毒的变性。,（2）慢冻法：温度慢慢降低而冻结，形成结晶粗，但冻冻法形成干效率高。,3、升华干燥,升华干燥分为一次升华干燥和反复升华干燥法。,（1）一次升华法：适用于共熔点-10-20的制品，,溶液的浓度、粘度不大。,具体方法如下：先将处理好的制品溶液在冻干箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。,（2）反复升华法：适用于共熔点较低，或结构较复杂而粘稠难于冻干的制品，如蜂蜜、王浆等。,某制品低共熔点为-25，可速冻到-45左右。,然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。,此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。,4再干燥,为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。,非无菌原料药 溶解配制 无菌过滤 玻瓶定量灌装 胶塞塞一半,包装 检查 轧盖 胶塞全压塞 冻结真空干燥,生物洁净室,管制抗生素玻璃瓶冻结干燥工艺流程,(三)存在问题及处理方法,1、含水量偏高,原因：药液装得过厚；热量不足；真空度不够；冷却温度偏高。,措施：药液不得超过15mm；采用旋转冷冻机。,2.喷瓶,原因：产品冻结不实；升华时供热过快，局部过热，部分熔化，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，,措施：控制冻结温度在低共熔点以下1020，冻结时间12小时；升华时温度不得超过共熔点。,3.产品外形不饱满或萎缩成团粒,原因：药液浓度太高，干燥后外壳结构致密，升华的水蒸汽不易透过，使部分潮解，体积收缩，外形不饱满。,措施：处方中加入填充剂，如甘露醇、氯化钠等；采用反复升华法，改善结晶状态与制品的通气性。,第五节、眼用制剂,定义,分类,眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。,滴眼剂,洗眼剂,眼内注射溶液,一、滴眼剂概念：指直接滴用于眼部的外用液体制剂。俗称“眼药水”，主要为水溶液，也有少数水性混悬剂或油溶液。,二、质量要求,1、pH：5-9,眼耐受性、溶解度、稳定性、药效,2、渗透压：,0.6-1.5%NaCl,二、质量要求,3、无菌：,眼外伤-绝对无菌，包括手术后用药在内,单剂量包装，不加抑菌剂,无外伤：无致病菌、,加抑菌剂,4、澄明度：较注射剂,低,混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15,m以下的颗粒不得少于90%，50,m的颗粒不得超过10%。,不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块,。,5、粘度：,延长停留时间,增加药效,减少刺激,6、稳定性,三、滴眼剂的附加剂,(一）pH值调节剂,常用的缓冲液有：,(1)磷酸盐缓冲液：PH值在68之间，适用于抗生素、阿托品、麻黄碱、毛果芸香碱、后马托品、东莨菪等。,(2)硼酸缓冲液：PH值为5，适用于盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、新福林、盐酸乙基吗啡、甲基硫酸新斯的明、水杨酸毒扁豆碱、肾上腺素、硫酸锌等。,(3)硼酸盐缓冲液：PH值在6.77-9.11之间，适用于磺胺类药物的钠盐。,(二)等渗调节剂,滴眼剂的渗透压应与泪液相近，常用氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖或其它适宜物质调整。,(三)抑菌剂,要求有效、迅速，在2小时内发挥作用。常用硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞。,(四)延效剂(粘度的调整),在滴眼剂中加入一些高分子化合物，能增加其粘度，延长药物与眼粘膜接触时间，从而达到延效作用。同时亦能减少药物的刺激性。,(五)抗氧剂、,增溶剂、助溶剂,四、生产工艺,(一)容器处理,滴眼瓶有玻璃和塑料两种，洗涤方法、灭菌方法不同。,(二)制备方法,滴眼剂的配液要求和配制工艺与注射剂基本相同。一般配液有以下三种情况：,制备方法,原料药,无菌操作法 对热不稳定采用 药物 眼部手术或眼外伤用 按注射剂工艺制成,主药性质稳定者 单剂量包装制剂,洗瓶塞 配滤,灭 菌 灭 菌,无菌操作分装,质量检查,印字包装,滴眼剂生产工艺流程（三种工艺）,1 氯霉素滴眼液：处方：氯霉素 0.50 硼砂 0.30 硼酸 1.50 硫柳汞 0.004,蒸馏水 加至 1000ml 取蒸馏水约90ml 加热至 60，加硼砂、硼酸使之溶解，再 加入氯霉素及硫柳汞搅拌溶解，用垂熔玻璃漏斗滤过，加蒸馏水至 所需量。封装，检查，封口。本品常用于治疗砂眼、急性或慢性结膜炎、麦粒肿、结合性结膜炎等症。本品应置避光容器内密闭保,存。,举 例,：,2 毛果芸香碱滴眼液：处方：硝酸毛果芸香碱 1g 干燥磷酸氢二钠 0.437g 干燥磷酸二氢钠 0.463g 氯化钠 0.43g 蒸馏水 加至 100ml 取 磷酸氢二钠、磷酸二氢钠与氯化钠加 蒸馏水溶解，再加硝酸毛果芸香碱溶解，用垂熔玻璃漏斗滤过，加蒸馏水至 所需量。灭菌。本品常用于治疗缩瞳、青光眼。本品应置避光容器内密闭保存。,简答题,1.注射剂的定义？注射剂的质量要求有哪些？,3.,什么是纯化水、注射用水、灭菌注射用水？,三种水各有何应用？,4.热原的性质有哪些？,5.,简述污染热原的途径有哪些？,6,.简述 1）安瓿注射剂生产的工艺流程,；,2）输液的生产工艺流程；,3）比较两者异同。,7.,某一弱酸性易氧化的药物，若制备成注射剂，请简要回答以下问题：,注射剂制备过程中哪些生产环节需要在洁净区完成，洁净区洁净度级别一般规定为多少级？应采用何种玻璃的容器？制备过程中应采取哪些措施防止药物氧化？,8、注射液应怎样过滤？常用的滤器有哪几种？各自性能特点？,9、,注射液配制方法有几种？各自适用性？,10、注射剂的灌封包括哪几个步骤？灌封时应注意哪些问题？,11,.输液常出现澄明度问题，简述微粒产生的原因及解决的方法。,12.,冷冻干燥的原理、特点。,