胰岛素制剂进展Doc.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胰岛素不断研发进步的趋势,动物胰岛素与人胰岛素的区别,基因重组人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致,以酵母细胞为宿主基因合成,免疫原性最低,副反应最低,使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少,15,30,安全，不具有动物传媒感染的危险性,人胰岛素制剂分类,根据起始、持续作用时间分类,短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）,（诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R）,中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）,（诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N）,预混：30R（瓶装、笔芯）,（诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R,-,-,30短效与70中效的 混合液,）,50R（笔芯）,（诺和灵50R-,-,50短效与50中效的混合液,）,瓶装和笔芯的区别：,浓度,装量,所用注射工具,瓶装,40U/ml,400U:10ml,普通注射器,笔芯,100U/ml,300U:3ml,笔式注射器,胰岛素类似物,对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到,胰岛素类似物,胰岛素类似物制剂分类：,速效：,门冬胰岛素、赖脯胰岛素,（诺和锐、优泌乐）,长效：,甘精胰岛素,（来得时）,预混：预混门冬胰岛素,（诺和锐30）,(30门冬胰岛素与70,精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液),预混赖脯胰岛素,（优泌乐25）,(25赖脯胰岛素与75,精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液),根据起始时间和作用持续时间分类,权威指南推荐的血糖控制目标,空腹血糖（,FPG,）,餐后血糖（,PPG,）,A1C,mg/dl(mmol/L),mg/dl(mmol/L),（,%,）,中国,2004,糖尿病防治指南,1,80-110,(4.4-6.,1),80-145,（,4.4-8.0,）,6.5,ADA 2007,糖尿病治疗指南,2,90-130,（,5.0-7.2,）,180,（,10.0,）,7.0,IDF2005,亚太地区,2,型糖尿病指南,3,110,（,6.0,）,145,（,8.0,）,6.5,1.中国糖尿病防治指南 2004.,2.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes2007,3.IDF West Pacific.Type 2 diabetes:practical targets and treatments,Fourth edition.,各权威指南均明确了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作为血糖控制目标,Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.,时间,(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,24,血浆,葡萄糖,(mg/dL),糖尿病,(未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆,葡萄糖,(mmol/L),空腹血糖升高,餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：“水涨船高”,与2型糖尿病患者相比，,对照组24小时血糖谱,(P0.001).,Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：,餐后血糖的绝对值随,空腹血糖,的降低而下降：“水落船低”,200,100,时间,(h),400,300,0,6,6,10,14,18,22,2,糖尿病,(治疗后),正常,进餐,进餐,进餐,血浆,葡萄糖,(mg/dL),20,15,10,5,0,血浆,葡萄糖,(mmol/L),Yki-jarvinen H et al.the LANMET study.Diabetologia.2006;49(3)442-51,实现达标A1C7%,控制空腹血糖5.6m,mol/L至关重要,与糖尿病,相关的死亡,21%,心脏病,14%,截肢或致命性,外周血管疾病,43%,12%,卒中,HbA,1c,1%,微血管并发症，,如肾病和失明,37%,降低,HbA,1,C,，减少并发症,Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-12.,治疗糖尿病，首先控制空腹血糖,“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”,美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识,首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗,2007ADA指南,治疗糖尿病,首先控制空腹血糖,各种胰岛素制剂药代学特点,短效胰岛素,中效胰岛素,速效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,(甘精胰岛素),起效时间,30-60 分,1-3 小时,10-15 分,1.5-3 小时,峰值,2-4 小时,5-8 小时,60-90 分,无峰值,有效时间,5-8 小时,16-18 小时,4-5 小时,24 小时,临床应用,餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10 20,早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的产生；控制空腹血糖，全天约占胰岛素总量的50,餐时或餐前、餐后立即注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10 20,每天任一时间注射一次，提供全天所需要的基础胰岛素，控制空腹血糖,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),30,20,10,来得时(n=20),NPH(n=20),来得时,唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素,Lepore M,et al.Diabetes,2000,49:2142-2148,葡萄糖钳夹试验(24h),6,5,4,3,2,1,0,0,来得时,:注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，,模拟生理性基础胰岛素的分泌,甘精胰岛素（来得时）的优势,Kate McKeage et al.Drugs 2001;61(11)1599-1624,NPH,甘精胰岛素,达峰时间,4-6h达峰,平稳，无峰值,夜间低血糖,有,少,空腹血糖,高,好,作用时间,12-16h,24小时,每天注射,2次,1次,血糖波动,大,小、稳定,“个体间”和“个体内”变异,很大,很小,具体操作,需再次混匀以及,一定的注射技巧,无需再次混匀，,注射方便,来得时,（甘精胰岛素）的结构,1.Lantus,(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.,2.McKeage K et al.,Drugs,.2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,10,15,Asn,30,Gly,Arg,Arg,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,B链的C端加了两个精氨酸,因此称为“甘精胰岛素”,第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物,来得时,的作用机制,来得时,注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时,澄清溶液（,pH 4.0,）,在皮下组织（,pH 7.4,）,形成来得时微细沉淀,微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放,缓慢作用,持续释放的机制,1,来得时,（酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时,缓慢释放,血液中胰岛素,1.,McKeage K,Goa KL,.Drugs.2001;61(11):1599-624.,Treat To Target,2DM OADs n=756,HbA,1C,7.5%-10%,继续 OADs+睡前,NPH,(n=389),继续 OADs+睡前,来得时,(n=367),24周治疗,目标 FPG:,100 mg/dl(,5.5 mmol/l),Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.,A1C7%,58%,低血糖发生率,13.9%,GSCI,1,4.17,GSCI,1,/GSCI,2,1.29,GSCI,（血糖安全达标指数）,=HbA1c,达标率,/,低血糖危险性,A1C7%,57.3%,低血糖发生率,17.1%,GSCI,2,3.24,更多患者“安全达标”,“治疗达标”研究The treat-to-target trial,Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.,“安全达标”：即终点时的,HbA,1C,7%,，且没有证实的夜间低血糖。,20,25,30,35,33.2%,26.7%,患者,(%),NPH,P,0.05,+25%,甘精胰岛素,33.2%,n=756,-1%,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,甘精胰岛素,NPH,平均,A1C,(%),6.5%,7.5%,血糖控制更佳,“治疗达标”研究,Riddle M et al.Presented at:American Association of Clinical Endocrinologists 13th Annual Meeting,and Clinical Congress;April 28-May 2,2004;Boston,Mass.,n=756,P,0.05,相同的低血糖发生率（3次/患者-年；每4个月发生1次）,LAPTOP,2DM OADs*n=364,HbA,1C,7.5%-10.5%,预混人胰岛素70/30 bid,(n=187),继续 OADs+每日一次来得时,(n=177),24周治疗,目标 FPG:,100 mg/dl(,5.5 mmol/l),A1C7%,49.4%,低血糖事件数,4.07事件/患者年,GSCI,1,12.1,GSCI,1,/GSCI,2,3.07,A1C7%,39%,低血糖事件数,9.87事件/患者年,GSCI,2,3.95,Janka HU,et al,Diabetes Care.2005 Feb;28(2):254-9,GSCI,（血糖安全达标指数）,=HbA1c,达标率,/,低血糖危险性,P,=0.0013,Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,45%,29%,0,10,20,30,40,50,甘精胰岛素+OAD,患者,(%),预混胰岛素,更多患者“安全达标”,LAPTOP研究,+55%,“安全达标”：即终点时的,HbA,1C,7%,，且没有证实的夜间低血糖。,n=364,LANMET,磺脲类和/或二甲双胍,（90%二者合用）,HbA,1C,8%n=110,36周治疗,目标 FPG:,100 mg/dl(,5.5 mmol/l),A1C7%,50%,低血糖事件数,4.1事件/患者年,GSCI,1,12.2,GSCI,1,/GSCI,2,2.2,A1C7%,49%,低血糖事件数,9.0事件/患者年,GSCI,2,5.6,Diabetologia(2006)49:442451,来得时+二甲双胍,(n=61),NPH+二甲双胍,(n=49),GSCI,（血糖安全达标指数）,=HbA1c,达标率,/,低血糖危险性,甘精胰岛素,显著减少低血糖事件,LANMET,研究,NPH,胰岛素剂量,(U/d),体重的增加,(kg),症状性低血糖,(,事件,/,患者,-,年,),20,60,80,40,100,70,0,68,1,3,4,2,5,3.5,2.6,NS,0,2,6,8,4,10,8.0,5.5,0,NS,44%,p0.05,Yki-Jarvinen H,et al.Diabetes 2004;53(suppl 2).Abstract 2181-PO.,n=110,更少发生低血糖事件,（荟萃分析）,Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.,Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420,低血糖,(事件/,患者-年),LAPTOP,LANMET,治疗达标研究,NPH,甘精胰岛素,预混胰岛素,症状性低血糖,*,P=0.0009,症状性低血糖,*,P0.05,所有低血糖事件,*,P0.0001,证实的低血糖事件,4.0mmol/L,P0.005,症状性低血糖,*,P0.02,*,确诊低血糖：PG8.5%,或有症状性高血糖的患者，应该首选,基础胰岛素,在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用,预混胰岛素,ADA和EASD的2008共识,2005 IDFWPR 关于启用胰岛素的指导,继续口服降糖药,睡前使用一次基础胰岛素,初始剂量,0.2U/kg,体重,监测空腹血糖,目标是控制空腹血糖在,4-6.1mmol/L,（,72-100mg/dL,）（,应个体化）,每,3-4,天调整胰岛素剂量，增减幅度为每次,2-4U,，,直至空腹血糖达标。,当运动、饮食控制及口服降糖药均不能,很好地控制血糖时，应及时考虑,补充基础胰岛素,2005 IDF WPR,2型糖尿病治疗流程(BMJ2006),生活方式咨询和二甲双胍,+磺脲类/格列酮类/,基础胰岛素,二甲双胍,+磺脲类,+,基础胰岛素,二甲双胍+格列酮类,+磺脲类,或,二甲双胍+格列酮类,+,基础胰岛素,强化胰岛素治疗,（餐时,基础）,强化,胰岛素,+,二甲双胍+/-格列酮类,+,+,+,+,+,HbA,1C,7%,HbA,1C,7%,+,+,Downloaded from on 11 December 2006,提高起始剂量,1.Lantus prescribing information.,March,200,7,不同的糖尿病患者,来得时,起始剂量,1,从未使用过胰岛素者,0.2,IU/kg/天或10 IU/天,从NPH转换过来者,NPH 1天1次,同原先NPH的剂量（即1:1）,NPH 1天2次,原先NPH总量的70%-80%,从预混胰岛素转换过来者,按其中NPH剂量及注射次数计算：约从预混总剂量的,60%,起始(*0.7*0.8),起始剂量,剂量与基线FBG、BMI的关系,14,病程,14,14,n,FBG,基线FBG 甘精胰岛素,(mmol/L)(IU/kg/d),8.7,0.18,0.04,0.22,0.05,0.36,0.22*,20,22,n,BMI,基线BMI,甘精胰岛素,(kg/m2),(IU/kg/d),23,23,0.19,0.05,0.30,0.19,20,22,n,18,24,n,8.7组与FBG7.6组比较，甘精胰岛素的日剂量有显著性差异P0.021,*BMI,23组和BMI23组比较，,甘精胰岛素,的日剂量有显著性差异P0.019,研究发现：患者,FBG,达标时使用甘精胰岛素的日剂量与其基线时的,FBG,、,BMI,显著正相关；即基线,FBG,约高或,BMI,越大，甘精胰岛素使用日剂量越大；,对多数患者采用,0.2IU/kg,的起始剂量,，然后根据,FBG,值逐渐增加剂量应安全可行。,卜石、杨文英等，中国循证医学杂志,2004;4(7):464-467,起始剂量,简便调整,2,4,6,8,方案,FBG,5.6mmol/L,(100mg/dL),连续两天自我监测FBG,无严重低血糖或即时血糖72mg/dL(4.0mmol/L),10.0mmol/L,(180mg/dL),7.8-9.9mmol/L,(140-179mg/dL),6.7-7.7mmol/L,(120-139mg/dL),5.6-6.6mmol/L,(100-119mg/dL),调整剂量,（IU/日）,+8,+6,+4,+2,根据,F,B,G,目标，每周,调整来得时剂量,发生严重低血糖时，每次减少胰岛素剂量,24 IU,循证依据：,Treat-to-Target,、,LAPTOP,、,INITIATE,Riddle M et al.,Diabetes Care,.2003;26:3080-3086.,Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9,Raskin P,et al.Diabetes Care 2005;28:260265.,调整方案,来得时,预填充 Optiset,使用方法及注意事项,来得时,预填充的,构造,主要特点,每支来得时,预填充含有3ml，共300个单位的来得时胰岛素,一次性使用，无需更换笔芯,单次注射最大剂量40个单位,每次调节2个单位,来得时,预填充 Optiset,使用方法及注意事项,主要特点,每支来得时,预填充含有3ml，共300个单位的来得时胰岛素,一次性使用，无需更换笔芯,单次注射最大剂量40个单位,每次调节2个单位,1 安装针头,切勿倾斜安装针头,垂直装上针头并拧紧,撕下针头保护膜,2 安全性检测,确认,第一次使用时,剂量指针指向,8,，然后将剂量按钮向后拉到底，取下针帽,手持注射笔，使针头向上，将按钮推到底,如果有胰岛素溢出，可以进行胰岛素注射，如果没有胰岛素溢出，旋转剂量选择器，使剂量指针指向2，然后重复上述步骤,此部分胰岛素为多余装载剂量，一般不超过8个单位,3 设定剂量,左右旋转剂量选择器，直到剂量指针指向所需剂量的位置，每旋转一格可调整2个单位,确认剂量调整正确，然后将剂量按钮向后拉到底,4 注射胰岛素,注射前再次确认选择了正确的剂量，然后将针头插入皮肤,将注射按钮推到底，默数到10，确保胰岛素被完全注射入体内，,胰岛素充足,5 核定剂量-剩余剂量检查,如果剂量指针指向20，但是注射按钮最多只能拉出12，说明笔芯内只剩有12个单位的胰岛素,拉出注射按钮时，能看见的最后一条粗黑杠代表的数字即表示所装载的剂量。,胰岛素不足,常见问题处理,剂量调整错误，并已拉出注射按钮,压下注射按钮，将这部分胰岛素排出，然后重新调整剂量；,切勿拉出注射按钮后试图调整剂量，这可能会导致胰岛素笔的损坏，影响正常的治疗。,注射按钮上显示的剂量低于剂量选择器上的剂量,说明胰岛素剩余量不足，请更换一支新的来得时,预填充。,谢 谢！,