药临床前研究方法专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新药临床前研究方法,1,药临床前研究方法专家讲座,第1页,目 录,一、基本概念,二、新药筛选,三、新药临床前研究内容,四、动物试验3R标准,2,药临床前研究方法专家讲座,第2页,药理学基本概念,机 体,药 物,药品效应动力学,药品代谢动力学,药理学：研究药品与机体之间相互作用及作用规律学科，包含药效学和药动学,。,3,药临床前研究方法专家讲座,第3页,药品效应动力学,剂量-效应关系：,1.最小有效量,（minimal effective dose）：引发效应最小药量。,2.最大效应,（E,max,）:效应增加到一定程度后，继续增加药品效应不再增强，这,一极限即为最大效应，也称效能。,3.半数致死量,（LD,50,）：引发半数动物死亡药品剂量。,4,药临床前研究方法专家讲座,第4页,药品代谢动力学,药品体内代谢过程包含：,吸收、分布、代谢、排泄,。,1.,消除半衰期,(,half time t,1/2,),:,血浆药品浓度下降二分之一所需时间。,2.,生物利用度,(,bioavailability):,药品抵达全身血液循环百分率。受给方式影响。,3.,最大血液浓度,(C,max,):药品在血浆中最大浓度。,4.,达峰时间,(T,max,):药品抵达C,max,所需时间。,5,药临床前研究方法专家讲座,第5页,新药研发早期筛选,离体筛选,临床试验,细胞筛选，组织体外培养,动物试验，,人体试验,在体试验,弊端：1 周期长,2 假阴性结果，需重复,3 投入大,6,药临床前研究方法专家讲座,第6页,新药临床前研究内容,一、药学研究,二、药理学研究,三、毒理学研究,7,药临床前研究方法专家讲座,第7页,一、药学研究,原料药生产工艺研究,制剂处方及工艺研究,确证化学结构或组分研究,质量研究：包含理化性质、纯度检验、溶出度、含量测定等,质量标准草案及起草说明,稳定性研究,临床研究用样品及其检验汇报,产品包装材料及其选择依据,8,药临床前研究方法专家讲座,第8页,二、新药药理学研究,1 药效学试验:,（1）试验分组：各种试验最少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽可能反应量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当降低剂量组。,（2）给药路径：应与临床相同，如确有困难，也可选取其它给药路径进行试验，但应说明原因。,（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包含：,a 正常动物空白对照组；,b 模型动物对照组,c 阳性药品对照组,9,药临床前研究方法专家讲座,第9页,举例：PDP,试验分组,a 模型组,b 紫杉肽阳性对照组,c试验室合成紫衫肽组,给药路径：静脉给药。,10,药临床前研究方法专家讲座,第10页,2 药动学研究:,对有效成份明确第一类新药,可参考化学药品药动学方法，研究其在动物体内吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数 如,t,1/2,C,max,T,max,等。,11,药临床前研究方法专家讲座,第11页,化合物标准曲线,举例：jervine m/z:426.3008,化合物离子流图,12,药临床前研究方法专家讲座,第12页,药时曲线及药代参数,group,blank,ginseng,TTEST,mean,SD,RSD%,mean,SD,RSD%,t1/2(min),467.703,271.834,58.121,559.27,*,216.404,38.6941,0.01594,Tmax(min),18.3333,12.4722,68.0301,18.3333,8.97527,48.956,0.36569,Cmax(g/ml),19.8957,4.60204,23.1308,22.8795,8.42046,36.8035,0.25461,AUC(0-t),4022.49,1442.18,35.8529,5883.51,2811.35,47.7835,0.05803,AUC(0-,),8291.71,5066.93,61.1084,14319.8,*,9469.45,66.1283,0.03939,*p0.05,介芬胺体内药品代谢参数,13,药临床前研究方法专家讲座,第13页,三、毒理学研究,1）急性毒性（Acute toxicology）,2）长久毒性（Chronic toxicology）,3）特殊毒性（Special Test）,14,药临床前研究方法专家讲座,第14页,1）急性毒性试验,（1）LD,50,测定,：选取拟推荐临床试验给药路径，观察一次给药后动物毒性反应并测定其LD,50,。,（2）最大给药量试验,如因受试药品浓度或体积限制，无法测出LD50时，可做最大给药量试验。试验应选取拟推荐临床试验给药路径，以动物能耐受最大浓度、最大致积药量一次或一日内23次给予动物。,15,药临床前研究方法专家讲座,第15页,2）长久毒性试验,长久毒性试验是观察动物因连续用药而产生毒性反应及其严重程度，以及停药后发展和恢复情况，为临床研究提供依据。,动物,（Animals）：啮齿类 非啮齿类两种,剂量,（Dosage）,普通3个给药剂量组,高剂量-动物应出现毒性和个别死亡（20%）,低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性,中剂量-介于以上二者之间，轻微毒性,方法与给药路径,临床一致,（Methods and route of administration）,试验周期,（Experimental cycle）,临床给药周期3-4倍。重复、长久或植入药，,按最长给药时间，即啮齿-6月；非啮齿-9月,16,药临床前研究方法专家讲座,第16页,治疗局部应用药品,Drugs for local application,治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有,成份第三、第四类外用药，普通可不做长,期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试,验，必要时需做光敏试验。,17,药临床前研究方法专家讲座,第17页,3）特殊毒性试验（Special Test）,刺激性试验,:,白色家兔。每一剂量组动物普通为3只;结果应详细统计局部反应，应取注射部位血管、周围组织行病理组织检验；必要时行恢复期观察。,过敏性试验：,全身过敏：白色豚鼠,阳性对照药：10人血白蛋白或新鲜,蛋清,皮肤过敏：白色豚鼠,阳性对照药：2，4二硝基氯代苯,1致敏浓度,0.1激发浓度,溶血性试验,试管观察法,18,药临床前研究方法专家讲座,第18页,动物试验中“3R”标准,降低,（Reduction）,替换,（Replacement）,优化,（Refinement）,19,药临床前研究方法专家讲座,第19页,Thank you！,恳请批评指正,1 徐淑云,卞如濂,陈修.药理试验方法学M.第3版.北京:人民卫生出版社.,2 邓世明,林强.新药研究思绪与方法M北京:人民卫生出版社.,20,药临床前研究方法专家讲座,第20页,