糖尿病并发症统一机制的新思路.ppt

糖尿病并发症统一糖尿病并发症统一(tngy)(tngy)机制的新思路机制的新思路 2008.11.302008.11.30第一页，共三十八页。糖尿病流行糖尿病流行(lixng)(lixng)预测：预测：2003202520032025年年年20032025名次国家糖尿病病人(百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国23.846.120-79 Age groupIDF Diabetes ATLAS second edition;10第二页，共三十八页。糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断诊断10-15年后，年后，40-50%的患者将出现周围的患者将出现周围神经神经(zhuwishnjng)病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，促使心血管病变加重，严重严重降低患者生活质量降低患者生活质量随着病程随着病程(bngchng)(bngchng)进展进展将不可避免地出现糖尿病神经病变将不可避免地出现糖尿病神经病变DM诊断(zhndun)后(年)周围神经病变的发生比例CDC website.第三页，共三十八页。治疗策略治疗策略(cl)(cl):预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等对症治疗：如症状控制等Diabetes Care,2005,28（4）：956-96220052005年年ADAADA关于关于(guny)(guny)糖尿病神经病变的治糖尿病神经病变的治疗宣言疗宣言第四页，共三十八页。Diabetes Care,2005,28（4）：956-962基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要(zhngyo)方方法。法。对于对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧自硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基由基-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。新策略。基于发病机制基于发病机制(jzh)(jzh)的治疗策略的治疗策略第五页，共三十八页。血糖血糖(xutng)DPN神经元损害神经元损害(snhi)多元醇通路多元醇通路(tngl)AGE途径途径PKC途径途径己糖胺通路己糖胺通路Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路高血糖所致细胞损伤的四条信号通路第六页，共三十八页。四条信号通路之间没有明显联系；四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有所有高血糖损伤细胞类型具有(jyu)一致的特点：即反应性氧一致的特点：即反应性氧化产物（化产物（ROS）生成增多）生成增多 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820统一发病机制学说统一发病机制学说(xu shu)提出提出基于以上背景，提出基于以上背景，提出(t ch)(t ch)统一机制学说统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高是高糖介导组织损伤途糖介导组织损伤途径径激活的主要原因激活的主要原因第七页，共三十八页。血糖血糖(xutng)DPN神经元损害神经元损害(snhi)多元醇通路多元醇通路(tngl)AGE途径途径PKC途径途径己糖胺通路己糖胺通路氧氧化化应应激激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820线粒体超氧化物过度产生线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所激活高血糖所致细胞损伤的四条通路致细胞损伤的四条通路第八页，共三十八页。高糖环境下线粒体呼吸链中高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活激活4条旁路条旁路(pn l)途径途径第九页，共三十八页。多元醇通路多元醇通路山梨醇山梨醇神经组织摄取肌醇神经组织摄取肌醇Na+-K+-ATP酶活性酶活性神经细胞生理功能神经细胞生理功能神经传导速度神经传导速度神经传导速度神经传导速度 细胞渗透性细胞渗透性，亲亲水性水性细胞水肿变性细胞水肿变性神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代谢平衡破坏谢平衡破坏谢平衡破坏谢平衡破坏NADPH和和GSH消耗消耗 神经细胞易受神经细胞易受神经细胞易受神经细胞易受自由基损伤自由基损伤自由基损伤自由基损伤医学(yxu)综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路多元醇通路(tngl)(tngl)激活激活神经病变神经病变第十页，共三十八页。整合整合素素基质基质葡萄葡萄糖糖细胞内蛋白糖基化细胞内蛋白糖基化AGE前体前体细胞内转运体细胞内转运体转录因子转录因子转录转录蛋白蛋白AGE受体受体AGE受体受体葡萄葡萄糖糖AGE血浆血浆蛋白蛋白生长因生长因子细胞子细胞因子因子巨噬细巨噬细胞系膜胞系膜细胞细胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途径途径(tjng)激活激活第十一页，共三十八页。AGE途径途径(tjng)AGE生成生成(shn chn)引发引发(yn f)信号转导级联反信号转导级联反应应影响细胞黏附和细胞间反应影响细胞黏附和细胞间反应改变蛋白转运及功能改变蛋白转运及功能与与RAGE结合结合AGE聚积于营养神经聚积于营养神经的血管壁的血管壁血管壁厚度血管壁厚度管腔狭窄管腔狭窄神经缺血缺氧性损神经缺血缺氧性损害害医学综述，2007，13（10）：761-762AGE途径激活途径激活神经病变神经病变第十二页，共三十八页。血流异常血流异常(ychng)血管性渗透血管性渗透(shntu)毛细血管毛细血管(mo x xu un)闭塞闭塞血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达前炎性基因表达多种作用多种作用高血糖高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途径激活途径激活第十三页，共三十八页。葡萄葡萄糖糖葡萄葡萄糖糖6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖6-磷酸果磷酸果糖糖糖酵解途径糖酵解途径6-磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺细胞核细胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路己糖胺通路(tngl)(tngl)激活激活神经病变神经病变第十四页，共三十八页。己糖胺通路己糖胺通路(tngl)进行进行(jnxng)性性细细胞功能胞功能障碍障碍神经细胞神经细胞(shn jn x bo)生生理功能理功能神经营养支持神经营养支持致病性细胞因子（致病性细胞因子（TNF-、TGF-1）表达）表达神经病变发生神经病变发生医学综述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活己糖胺通路激活神经病变神经病变第十五页，共三十八页。糖尿病并发症糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶氧化酶高血糖高血糖过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐线粒体线粒体硝基硝基(xio j)酪氨酪氨酸酸内皮功能内皮功能(gngnng)不不全全黏附黏附(ninf)分子分子促炎因子促炎因子细胞因子细胞因子多元醇通路多元醇通路AGE形成形成己糖胺通路己糖胺通路硝基酪氨酸硝基酪氨酸Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol.May 2004第十六页，共三十八页。为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道谢信号通道(tngdo)阻断剂阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物硫辛酸作为治疗药物统一机制统一机制(jzh)(jzh)学说带来的启示学说带来的启示第十七页，共三十八页。奥力宝奥力宝-强效氧化应激抑制剂强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被组织被组织(zzh)摄取并转变为摄取并转变为二氢硫辛酸二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、），二者均是强抗氧化剂、-硫辛酸硫辛酸是代谢性抗氧化剂是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个胞中的各个(gg)部位抗氧化作用部位抗氧化作用第十八页，共三十八页。2008年年ADA指南指南(zhnn)推荐推荐第十九页，共三十八页。Ziegler D.Diabetes Care.2008;31(Suppl2):S255-S261第二十页，共三十八页。清除自由基：清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的和反应氮簇的NO-、-OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等等螯合金属离子：螯合金属离子：金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低螯合金属离子可降低OH-形成形成再生其他抗氧化剂：再生其他抗氧化剂：硫辛酸和硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络化剂再生循环网络(wnglu)，维持机体正常的抗氧化剂水平，维持机体正常的抗氧化剂水平国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）的生物学作用）的生物学作用(zuyng)第二十一页，共三十八页。n细胞培养证实：细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复(huf)效果优于维生素效果优于维生素C、维生素、维生素E刘红林等.中国(zhn u)药物与临床.2005,5(1):37-38-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制）强效抑制(yzh)氧化应激氧化应激（1）显著优于其他抗氧化剂）显著优于其他抗氧化剂第二十二页，共三十八页。-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子）螯合金属离子(lz)、减少自由基生、减少自由基生成成金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂动剂,能催化能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织导致组织损伤。损伤。ALA 和其在体内转化和其在体内转化(zhunhu)的的DHLA（二氢硫辛酸）（二氢硫辛酸）能够螯能够螯合这些金属离子合这些金属离子,降低降低OH的形成，减少组织损伤。的形成，减少组织损伤。第二十三页，共三十八页。n增加增加(zngji)神经内抗氧化剂谷胱甘肽（神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平）水平1Diabetes，2000，49：1006-1015-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制）强效抑制(yzh)氧化应激氧化应激（3）再生其他抗氧化剂）再生其他抗氧化剂*第二十四页，共三十八页。清除自由基清除自由基螯合金属离子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血管内皮功能保护血管内皮功能调节血管反应性舒张调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加营养血管血流量增加增加Na-K-ATP酶活性酶活性恢复周围神经恢复周围神经能量消耗通路能量消耗通路纠正神经肽类缺陷纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能-硫辛酸硫辛酸国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）基于统一机制，针对基于统一机制，针对(zhndu)发病基础环节发病基础环节第二十五页，共三十八页。国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善）改善(gishn)微循环微循环（1）保护血管内皮功能）保护血管内皮功能避免血管内皮遭受氧化应激损伤避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低降低(jingd)细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细、血管细胞黏附因子胞黏附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱 第二十六页，共三十八页。抑制神经外膜细动脉超氧化物抑制神经外膜细动脉超氧化物(cho yn hu w)形成，后者使血管舒张反形成，后者使血管舒张反应性下降应性下降2调节调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张介导的内皮细胞依赖性血管舒张21、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善）改善(gishn)微循环微循环（2）增加神经营养血管的血流量）增加神经营养血管的血流量第二十七页，共三十八页。国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264Sekido H,Suzuki T,Jomori T,et al，Biochem Biophys Res Commun,2004,320:2412248.-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善周围神经功能）改善周围神经功能(gngnng)（1）纠正神经肽类的缺陷）纠正神经肽类的缺陷使神经肽类使神经肽类、神经营养因子、神经营养因子(ynz)、P物质恢复正常物质恢复正常促进神经纤维再生促进神经纤维再生抑制抑制AGEs诱导的细胞凋亡诱导的细胞凋亡第二十八页，共三十八页。1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264ALA显著改善趾末端(m dun)神经传导速度-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善周围神经功能）改善周围神经功能（2）加快加快(ji kui)(ji kui)神经传导速度神经传导速度*第二十九页，共三十八页。硫辛酸使糖尿病大鼠硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加酶活性增加(zngji)32，接近正常，接近正常通过增加通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导导Diabetes，2000，49：1006-1015-硫辛酸（硫辛酸（ALA）恢复能量通路）恢复能量通路(tngl)增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性mol/g/h*第三十页，共三十八页。临床临床(ln chun)应用前景应用前景统一发病机制提出统一发病机制提出氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节，是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向-硫辛酸（奥力宝）具有硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用强效抑制氧化应激作用，通过，通过增加神经营养增加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度血管的血流量、加快神经传导速度(sd)、增加神经、增加神经Na+_K+_ATP 酶酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状已有多项临床实验证实已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好围神经病变疗效显著且安全性良好-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略第三十一页，共三十八页。基础治疗：控制血糖基础治疗：控制血糖对因治疗对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂抗氧化应激：抗氧化剂1 1，2 2（奥力宝）（奥力宝）改善神经营养血管障碍改善神经营养血管障碍改善代谢改善代谢神经修复神经修复(xif)(xif)：神经修复：神经修复(xif)(xif)剂（弥可保）剂（弥可保）对症治疗：改善临床症状对症治疗：改善临床症状其他治疗其他治疗1.D.Ziegler,et al.Diabetic Medicine,2004(21)1141212.2005年中国糖尿病防止年中国糖尿病防止(fngzh)指南指南糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(bngbin)(bngbin)治疗原则治疗原则第三十二页，共三十八页。奥力宝奥力宝通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。作用。各项研究证实：奥力宝各项研究证实：奥力宝 600mg/600mg/天，静脉点滴，连续治疗天，静脉点滴，连续治疗3 3周，临床周，临床疗效显著且安全性良好疗效显著且安全性良好奥力宝奥力宝显著改善显著改善DPNDPN的各种症状，尤其是疼痛的各种症状，尤其是疼痛(tngtng)(tngtng)和和烧灼感烧灼感奥力宝奥力宝显著改善显著改善NIS NIS 和和NIS(LL)NIS(LL)评分评分SYDNEYSYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度在在ADA ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，-硫辛酸应作为硫辛酸应作为DPNDPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略对因治疗对因治疗(zhlio)(zhlio)-抗氧化应激抗氧化应激第三十三页，共三十八页。奥力宝奥力宝清除自由基清除自由基螯合金属离子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经恢复周围神经能量消耗通路能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能恢复病变神经功能奥力宝奥力宝基于基于DPNDPN发病机制，针对发病机制，针对(zhndu)(zhndu)病因环节治疗病因环节治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264第三十四页，共三十八页。容易高浓度地转运入神经细胞细胞器容易高浓度地转运入神经细胞细胞器 增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成 l 促进髓鞘形成物质促进髓鞘形成物质-磷脂磷脂(ln zh)(ln zh)合成合成 促进轴突再生促进轴突再生 加快突触传递的早期加快突触传递的早期(zoq)(zoq)恢复恢复 “”恢复被减少的神经传递恢复被减少的神经传递(chund)物质物质 修复受损伤的神经组织修复受损伤的神经组织弥可保弥可保3 促进轴浆转运促进轴浆转运33765421第三十五页，共三十八页。总总 结结鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROSROS）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）化物产生过多（氧化应激）因糖尿病周围神经病变病因因糖尿病周围神经病变病因(bngyn)(bngyn)复杂、病程长、病情易反复，故联复杂、病程长、病情易反复，故联合用药是目前治疗趋势合用药是目前治疗趋势抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域第三十六页，共三十八页。Q Q&A AThank You For Your Attention第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结糖尿病并发症统一机制的新思路。1。预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）。Diabetes Care,2005,28（4）：956-962。Na+-K+-ATP酶活性。影响细胞黏附和细胞间反应。细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维生素E。使神经(shnjng)肽类、神经(shnjng)营养因子、P物质恢复正常。硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加32，接近正常。mol/g/h第三十八页，共三十八页。