慢性乙肝指南.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中国慢性乙肝防治指南,背景,:,中国乙肝感染率高,危害严重,治疗乙肝的药物和疗法多而乱,各种广告宣传严重误导患者和公众,近年抗乙肝病毒药物发展很快,专业人员也亟需更新观念,目的,:,规范我国乙肝诊疗,提高我国乙肝防治水平,指南的主要内容,病原学、流行病学及自然史,乙型肝炎预防,慢性乙型肝炎的诊断,慢性乙型肝炎的治疗,临床诊断,有乙型肝炎或,HBsAg,阳性史超过,6,个月，现,HBsAg,和,(,或,)HBV DNA,仍为阳性者，可诊断为慢性,HBV,感染,携带者,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化,乙肝相关肝癌,携带者,慢性,(,活动性,)HBV,携带者,血清,HBsAg,和,HBV DNA,阳性，,血清,ALT,和,AST,正常，,肝组织学检查一般无明显异常。,非活动性,HBsAg,携带者,-,血清,HBsAg,阳性，,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于最低检测限，,-,血清,ALT,和,AST,正常，,-,肝组织学检查一般无明显异常。,慢性乙型肝炎,HBeAg,阳性慢乙肝,血清,HBsAg,、抗,-,HBe,阴性，,HBV DNA,和,HBeAg,阳性,，,血清,ALT/AST,持续或反复升高，,或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg,阴性慢乙肝,血清,HBsAg,阳性，,HBeAg,持续阴性，,HBV DNA,阳性，,抗,-,HBe,阳性或阴性,，,血清,ALT/AST,持续或反复异常，,或肝组织学检查有肝炎病变。,隐匿性慢性乙型肝炎,-,血清,HBsAg,阴性，,但血清和,(,或,),肝组织中,HBV DNA,阳性,-,有慢性乙肝的临床表现。,-,可伴有血清抗,-,HBs,、抗,-,HBe,和,(,或,),抗,-,HBc,阳性,-,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化,临床分级一般属,Child-Pugh A,级。,可有轻度临床症状及肝功异常，无肝功能失代偿表现。,可有门脉高压征，如脾功亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等。,失代偿期肝硬化,-,临床分级一般属,Child-Pugh B,、,C,级。,-,有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。,-,多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白,35g/L,，胆红素,35mol/L,，,ALT/AST,不同程度升高，凝血酶原活动度,(PTA)60%,。,HBeAg,阴性慢乙肝,的发病率和危险性,发病率逐渐上升，国内资料显示目前,HBeAg,阴性慢乙肝比例为,37-54%,1-2,有研究发现,HBeAg,阴性慢乙肝随访,6,年，,1/3,的病人发生肝硬化，而继续随访4年，该肝硬化人群的死亡率和肝癌发生率为,29,和,14,3,亚洲,HBeAg,阴性乙肝自然史的资料匮乏,1.Du,Heng,et al.J Med,Virol,2004,2.,Hou,JL et al.Chin Med J 2003,3.,Hadziyannis,.,Hepatology,2001,慢性乙型肝炎治疗,谁应该接受治疗？,何时开始治疗？,用何药治疗？,治疗多长时间？,主要治疗目标,CHB,清除或持久地抑制,HBV,复制,短期目标,以减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和（或）肝功能失代偿，确保,HBV DNA,消失和,ALT,复常为主；,远期目标,是防止,ALT,反弹导致肝功能失代偿，防止进展为肝硬化和（或）肝癌，延长患者生存时间。,理想的抗病毒治疗终点,是,HBsAg,消失，,HBV,清除，但往往难以实现。,比较可行的治疗终点,是获得持续的病毒学应答：,HBV DNA,抑制、,ALT,复常和,HBeAg,阴转，但目前只有部分病例可达到此状态；,现实的终点,：,HBV DNA,抑制和,ALT,复常。,任红,.,正确认识慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,中华肝脏病杂志,2006,14(5);321,抗病毒治疗,免疫调节治疗,抗炎保肝,治疗,抗纤维化治疗,对症治疗,慢性肝炎的治疗原则,抗病毒治疗是关键,只要有适应症且条件允许,就应进行,规范,的抗病毒治疗,HBV,病毒,载量预示肝癌的死亡率,:Fox,Chase,癌症,中心的队列研究,(,江苏海门,),DNA Low(+),RR=1.8(0.5-5.8),DNA High(+),RR=9.9(3.2-31.0),DNA(-),生存分布函数,生存时间,(,年,),Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362,基于基线,HBV,病毒载量的,HCC,死亡率,10,5,c/mL,per PCR,持续抗病毒是主战场,为什么要抗病毒治疗？,抗病毒治疗的适应症是,？,一般适应症,HBV DNA,10,5,拷贝,/m l(,HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml,),；,ALT,2,倍正常值上限,；如用干扰素治疗，,ALT,应,10,倍正常值上限，血总胆红素水平,(TBIL),应,2,倍正常值上限；,如,ALT 2,倍正常值上限，但,肝组织病理学,Knodell,HAI,4,，,或中度,(G2),及以上炎症坏死和或中度,(S2),以上纤维化病变,注意：对,HBeAg,+,和,HBeAg,+,患者,HBV DNA,定量要求不同,单项应答,病毒学应答,(,virological,response),血清学应答,(serological response),生化学应答,(biochemical response),组织学应答,(histological response),抗病毒治疗应答的分类,联合应答,(combined response),完全应答,(complete response,CR),部分应答,(partial response,PR),无应答,(non-response,NR),时间顺序应答,初始或早期应答,(initial or early response),治疗结束时应答,(end-of-treatment response),持久应答,(sustained response),维持应答,(maintained response),反弹,(breakthrough),复发,(relapse),怎样判定抗,病毒疗效？,规范了应答标准,抗病毒治疗应答,(,一,),单项应答,1,病毒学应答,(,virological,response),：,指血清,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限,或较基线下降,2 log,10,。,2,血清学应答,(serological response),：,指血清,HBeAg,转阴或,HBeAg,血清学转换,或,HBsAg,转阴或,HBsAg,血清学转换,。,3,生化学应答,(biochemical response),：,指血清,ALT,和,AST,恢复正常,。,4,组织学应答,(histological response),：,指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,抗病毒治疗应答,(,二,),时间顺序应答,1.,初始或早期应答,(initial or early response):,治疗,12,周时的应答。,2.,治疗结束时应答,(End-of-treatment response):,治疗结束时应答。,3,持久应答,(sustained response):,治疗结束后随访,6,个月或,12,个月以上，疗效维持不变，无复发。,4,维持应答,(maintained response):,在抗病毒治疗期间表现为,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限,，或,ALT,正常。,5,反弹,(breakthrough):,达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下,，,HBV DNA,水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无,ALT,升高。,有时也指,ALT,和,AST,复常后，在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的,ALT,和,AST,升高。,6,复发,(relapse):,达到了治疗结束时应答，但停药后,HBV DNA,重新升高或阳转，,有时亦指,ALT,和,AST,在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的,ALT,和,AST,升高,。,抗病毒治疗应答,（,三）联合应答,(combined response),1,完全应答,(complete response,CR):,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常,，,HBV DNA,检测不出,(PCR,法,),和,HBeAg,血清学转换；,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常，,HBV DNA,检测不出,(PCR,法,),。,2,部分应答,(partial response,PR):,介于完全应答与无应答之间。如,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后,ALT,恢复正常,，,HBV DNA 105,拷贝,/ml,，,但,无,HBeAg,血清学转换,。,3,无应答,(non-response,NR):,未达到以上应答者。,目前国内外公认有效抗,病毒药物,干扰素类,普通干扰素,a,聚乙二醇干扰素,a,核苷（酸）类似物,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,抗病毒治疗的推荐意见,谁应该接受治疗？,何时开始治疗？,用何药治疗？,治疗多长时间？,慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者,其他特殊情况的处理,对慢性,HBV,携带者，如肝组织学,G2,者，需抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿，建议暂不治疗,.,对非活动性,HBsAg,携带者一般不需治疗,.,上述两类携带者均应每,36,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦,ALT,2ULN,，,可开始治疗,(II-2).,（一）慢性,HBV,携带者和非活动性,HBsAg,携带者是否抗病毒治疗？,抗病毒治疗指征,HBV DNA,定量,1,10,5,拷贝,/ml,，,ALT,水平,2,10ULN,者,ALT2ULN,但肝穿刺检查显示,G2,和,/,或,S2,以上病变者,对,HBV DNA,阳性但低于,1,10,5,拷贝,/ml,者，经监测病情,3,个月，,HBV DNA,仍未转阴，且,ALT,异常,（二）,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,治疗药物与疗程,IFN,500 MU,，,tiw,qod,sc,im,，一般疗程为,6,个月,(,I,),。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,PegIFN,-2a,180,g,，,qw,，,sc,，,疗程,1,年,(,I,),拉米夫定,100 mg,，,Qd,。,治疗,1,年时,，如,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限，,ALT,复常，,HBeAg,转阴但未出现抗,-,HBe,者，建议继续用药，直至,HBeAg,血清学转换，经监测,2,次,(,每次至少间隔,6,个月,),，,仍保持不变者可以停药,(II),。,阿德福韦酯,10 mg,，,Qd,。可参照拉米夫定的疗程,(,II,),恩替卡韦,0.5mg(,拉米夫定耐药患者为,1mg),，,Qd,。参照拉米夫定的疗程,抗病毒治疗指征,HBV DNA,定量,1,10,4,拷贝,/ml,，,ALT,水平,210,ULN,者,ALT2,ULN,，,但肝组织学,G2,，应进行抗病毒治疗,对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续,HBV DNA,阳性，且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗,（三）,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,因,此类患者复发率高，疗程宜长,需要较长期治疗，,最好选用,IFN,(ALT,水平应,10ULN),或,阿德福韦酯,或恩替卡韦等耐药发生率低,的核苷,(,酸,),类似物治疗。,指南,治疗药物与疗程,普通,IFN,500,万,IU,，,tiw,qod,sc,im,疗程至少,1,年,(,I,),PegIFN,-2a,180,g,，,qw,，,sc,，疗程至少,1,年,(,I),阿德福韦酯,10mg,每日,1,次口服，,疗程至少,1,年,。,当监测,3,次,(,每次至少间隔,6,个月,)HBV DNA(PCR,法,),测不到和,ALT,正常时可以停药,(,II,),拉米夫定,100mg,，每日,1,次口服，疗程至少,1,年。治疗 终点同阿德福韦酯,(,II,),恩替卡韦,0.5mg,，每日,1,次口服。疗程可参考阿德福韦酯,HBeAg,阳性者的治疗指征为,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml,(,HBeAg,阴性者为,HBV DNA,10,4,拷 贝,/ml),ALT,正常或升高,治疗目标：,延缓和降低肝功能失代偿和,HCC,的发生,（四）代偿期乙型肝炎肝硬化,抗病毒治疗指征,拉米夫定,100mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,阿德福韦酯,10mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,恩替卡韦,0.5mg,，每日,1,次口服。无固定疗程，需长期应用,干扰素,因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(III),治疗药物,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此,属禁忌证,(,),在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类药物,(,II,-2,),体会：要和患者充分沟通抗病毒治疗的利弊后决定是否抗病毒治疗,（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化,抗病毒治疗指征药物与疗程,治疗指征,为,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高,治疗目标,是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,（六）,其他特殊情况,抗病毒治疗,普通,IFN,治疗无应答：,再次用其治疗疗效很低，,可使用,PegIFN,2a,或,核苷类治疗,(,III,),拉米夫定治疗发生耐药突变,的治疗：建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷类,(,I),，,并重叠,1-3,月或,HBV-DNA,检测阴性后撤换拉米夫定，也可使用,IFN,停用核苷类复发者治疗：,停药前无拉米夫定耐药，,可续用，或其他核苷类,治疗，如无禁忌，也可,用,IFN,(,III,),对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗,(,特别是肾上腺皮质激素,),的,HBsAg,阳性者，,即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常，也应在治疗前,1,周开始服用拉米夫定,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间,(,II-1,II-3,),对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯,应用化疗和免疫抑制剂,治疗的患者,（六）,其他特殊情况,抗病毒治疗,12,岁以上慢性乙型肝炎患儿，,IFN-,治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为,3,6 MU/m,2,，,最大剂量不超过,10 MU/m,2,(,),在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗,(,I),儿童患者,（六）,其他特殊情况,抗病毒治疗,HBV,感染相关疾病患者的肝移植,拟接受肝移植手术的,HBV,感染相关疾病患者，应于肝移植术前,13,个月开始服用拉米夫定，每日,100 mg,口服，理想的疗程有待进一步确定,(,II-1,),。,对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物。,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。,胸腺肽,1,副作用小，使用安全,对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷,(,酸,),类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽,1,。,1.6mg,，,每周,2,次，皮下注射，疗程,6,个月,(,II-3,),。,免疫调节治疗,苦参素,(,氧化苦参碱,),系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。,我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗,HBV,作用。,但其抗,HBV,的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,联合治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗,HBeAg,阳或阴性慢性乙型肝炎,(,I,),。对,IFN,、,拉米夫定序贯,治疗的效果尚需进一步研究,(,-2,),不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者,(,I,),有研究报道，拉米夫定和胸腺肽,1,的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实,干扰素或拉米夫定与其他药物,(,包括中草药,),联合治疗慢性乙型肝炎的疗效,也需,进一步证实,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异,较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。,甘草酸制剂、水飞蓟素类,等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标,(,-2,，,II-3,),。,联苯双酯和双环醇,等也可降低血清氨基转移酶特别是,ALT,水平。,抗炎保肝治疗的地位,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，,并不能取代抗病毒治疗。,对于,ALT,升高者或肝组织学明显炎症坏死者，,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。,不宜同时应用多种抗炎保肝药物,，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。,根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属,正虚,血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以,益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾,。,据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。,今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范,(GCP),进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,四、抗病毒治疗患者随访,治疗结束后患者随访：,不论有无治疗应答，停药后半年内至少每,2,个月检测,1,次,ALT,、,AST,、,血清胆红素,(,必要时,),、,HBV,血清学标志和,HBV DNA,，,以后每,36,个月检测,1,次，至少随访,12,个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。,