安徽医大课程生物化学癌基因抑癌基因与生长因子.pptx
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1、癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物第第 一一 节节 癌癌 基基 因因Oncogenesl癌基因(癌基因(oncogeneoncogene)就是具有增加癌源性或转化)就是具有增加癌源性或转化潜能,导致其编码区或调节区域遗传性状发生改潜能,导致其编码区或调节区域遗传性状发生改变的基因。变的基因。l癌基因可分为两大类:一类是致瘤病毒中能在体癌基因可分为两大类:一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因,即病内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因,即病毒癌基因(毒癌基
2、因(viral oncogene,v-oncviral oncogene,v-onc);另一类是);另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平(限制性)表达状态,对维持细胞正常功能水平(限制性)表达状态,对维持细胞正常功能具有重要作用,当受到致癌因素作用被活化而导具有重要作用,当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因,即原癌基因(致细胞恶变的基因,即原癌基因(protooncogeneprotooncogene,pro-oncpro-onc)或称细胞癌基因()或称细胞癌基因(cellular cellular oncogeneoncog
3、ene,c-oncc-onc)。)。一、病毒癌基因和细胞癌基因 癌癌基基因因名名称称用用3 3个个斜斜体体小小写写字字母母表表示示,如如mycmyc、rasras、srcsrc。l肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。l其核酸组成分为其核酸组成分为DNADNA病毒病毒和和RNARNA病毒病毒。l病毒癌基因病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒(大是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中的、能使靶细胞发多数是逆转录病毒)中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。鸡肉瘤病毒(鸡肉瘤病毒(RSV)R
4、SV)基因组结构图基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源 病病毒毒癌癌基基因因致致癌癌机机制制细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中;广泛存在于生物界中;基因序列高度保守;基因序列高度保守;作用通过其产物蛋白质来体现;作用通过其产物蛋白质来体现;被激活后,形成癌性的细胞转化基因。被激活后,形成癌性的细胞转化基因。原癌基因的分类 依据其基因结构与功能特点可将大部分依据其基因结构与功能特点可将大部分原癌基因归于以下几个家族原癌基因归于以下几个家族:1 1 1 1、srcsrcsrcsrc家族家族家族家族:包括包括包括包括srcsrcsrc
5、src、ablablablabl、fesfesfesfes、fgrfgrfgrfgr、fpsfpsfpsfps、fymfymfymfym、kck kck kck kck、lcklcklcklck、lynlynlynlyn、rosrosrosros、tkltkltkltkl和和和和yesyesyesyes 等基因。等基因。等基因。等基因。SrcSrcSrcSrc 是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较
6、高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同细胞膜结合的性质,定位于胞膜内侧或性以及同细胞膜结合的性质,定位于胞膜内侧或性以及同细胞膜结合的性质,定位于胞膜内侧或性以及同细胞膜结合的性质,定位于胞膜内侧或跨膜分布。跨膜分布。跨膜分布。跨膜分布。2 2 2 2、rasrasrasras家族家族家族家族:包括包括包括包括3 3 3 3类密切相关的成员类密切相关的成员类密切相关的成员类密切相关的成员,即即即即H-rasH-rasH-rasH-ras、K-rasK-rasK-rasK-ras及及及及N-rasN-rasN-rasN-ras。虽其核苷酸序列的同源性较少,。
7、虽其核苷酸序列的同源性较少,。虽其核苷酸序列的同源性较少,。虽其核苷酸序列的同源性较少,但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白质的分子量均为21 kD,21 kD,21 kD,21 kD,即即即即p21p21p21p21。其表。其表。其表。其表达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小G G G G蛋白,能结合蛋白,能结合蛋白,能结合蛋白,能结合GTPGTPGTPGTP,有,有,有,有GTPGTPGTPGTP酶活性,并参与细胞内酶活性,并参与细胞内酶活性,并参与细胞内酶活性,并参与细胞内cAMPcAMPc
8、AMPcAMP水平的调节。水平的调节。水平的调节。水平的调节。3 3 3 3、mycmycmycmyc家族家族家族家族:包括包括包括包括c-mycc-mycc-mycc-myc、L-mycL-mycL-mycL-myc、N-mycN-mycN-mycN-myc、fosfosfosfos、mybmybmybmyb、skiskiskiski等基因等基因等基因等基因,其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内,为为为为DNADNADNADNA结合蛋白类结合蛋白类结合蛋白类结合蛋白类,或为转录调控中的反式作用因子或为转录调控中的反式作用因子或为转录
9、调控中的反式作用因子或为转录调控中的反式作用因子,有直接的调节其他基因转录的作用。有直接的调节其他基因转录的作用。有直接的调节其他基因转录的作用。有直接的调节其他基因转录的作用。4 4 4 4、sissississis家族家族家族家族:目前认为目前认为目前认为目前认为sissississis基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。其表达产物与血小板源生长因子(其表达产物与血小板源生长因子(其表达产物与血小板源生长因子(其表达产物与血小板源生长因子(platelet platelet platelet platelet derived growth factord
10、erived growth factorderived growth factorderived growth factor,PDGFPDGFPDGFPDGF)结构相似,)结构相似,)结构相似,)结构相似,可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。5 5 5 5、erberberberb家族家族家族家族:包括包括包括包括erb-Aerb-Aerb-Aerb-A、erb-Berb-Berb-Berb-B、fmsfmsfmsfms、masmasmasmas、trktrktrktrk等基因等基因等基因等基因,其表达产物是生长因子和蛋白激酶
11、其表达产物是生长因子和蛋白激酶其表达产物是生长因子和蛋白激酶其表达产物是生长因子和蛋白激酶类。类。类。类。6 6 6 6、mybmybmybmyb家族家族家族家族:包括包括包括包括mybmybmybmyb和和和和myb-etsmyb-etsmyb-etsmyb-ets复合物等基因复合物等基因复合物等基因复合物等基因,其表达产物为核内转录调节因子,能与其表达产物为核内转录调节因子,能与其表达产物为核内转录调节因子,能与其表达产物为核内转录调节因子,能与DNADNADNADNA结合。结合。结合。结合。根据表达产物的功能和定位可将原癌根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类:基因分为以下几类
12、:1 1 1 1、蛋白激酶类:、蛋白激酶类:、蛋白激酶类:、蛋白激酶类:(1 1 1 1)跨膜生长因子受体)跨膜生长因子受体)跨膜生长因子受体)跨膜生长因子受体 包括包括包括包括erbBerbBerbBerbB、fmsfmsfmsfms、kitkitkitkit、neuneuneuneu(erberberberb-2-2-2-2、HERHERHERHER-2-2-2-2)、retretretret、seaseaseasea等基因。等基因。等基因。等基因。(2 2 2 2)膜结合的酪氨酸蛋白激酶)膜结合的酪氨酸蛋白激酶)膜结合的酪氨酸蛋白激酶)膜结合的酪氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括srcsrc
13、srcsrc、ablablablabl、fesfesfesfes、fgrfgrfgrfgr、fpsfpsfpsfps、fymfymfymfym、kckkckkckkck、lcklcklcklck、lynlynlynlyn、rosrosrosros、tkltkltkltkl和和和和yesyesyesyes 等基因。等基因。等基因。等基因。(3 3 3 3)可溶性酪氨酸蛋白激酶)可溶性酪氨酸蛋白激酶)可溶性酪氨酸蛋白激酶)可溶性酪氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括metmetmetmet、trktrktrktrk等基因。等基因。等基因。等基因。(4 4 4 4)胞浆丝氨酸)胞浆丝氨酸)胞浆丝氨酸)胞浆
14、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括rafrafrafraf(milmilmilmil、mhtmhtmhtmht)mosmosmosmos、cotcotcotcot、pl-pl-pl-pl-1 1 1 1等基因。等基因。等基因。等基因。(5 5 5 5)非蛋白激酶受体)非蛋白激酶受体)非蛋白激酶受体)非蛋白激酶受体 包括包括包括包括masmasmasmas、erberberberb等基因。等基因。等基因。等基因。2 2 2 2、信息传递蛋白类:、信息传递蛋白类:、信息传递蛋白类:、信息传递蛋白类:(1 1 1 1)与膜结合的)与膜结合的)与膜结合的
15、)与膜结合的GTPGTPGTPGTP结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白 包括包括包括包括H-rasH-rasH-rasH-ras、K-rasK-rasK-rasK-ras、N-rasN-rasN-rasN-ras等基因。等基因。等基因。等基因。(2 2 2 2)生长因子类)生长因子类)生长因子类)生长因子类 包括包括包括包括sissississis、int-int-int-int-2 2 2 2等基因。等基因。等基因。等基因。(3 3 3 3)核内转录因子)核内转录因子)核内转录因子)核内转录因子 包括包括包括包括c-mycc-mycc-mycc-myc、N-mycN-mycN-mycN-myc
16、、L-mycL-mycL-mycL-myc、fosfosfosfos、junjunjunjun等基因。等基因。等基因。等基因。(一)原癌基因点突变 原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的功能,当点突变发生后,功能,当点突变发生后,功能,当点突变发生后,功能,当点突变发生后,(1 1 1 1)该蛋白质的活性可能大大增强,对细胞)该蛋白质的活性可能大大增强,对细胞)该蛋白质的活性可能大大增强,对细胞)该蛋白质的活性可能大大增强,对细胞增殖的刺激作用也增强;增殖的刺激作用也增强;增殖的刺
17、激作用也增强;增殖的刺激作用也增强;(2 2 2 2)可能使该蛋白质的稳定性增加,导致其)可能使该蛋白质的稳定性增加,导致其)可能使该蛋白质的稳定性增加,导致其)可能使该蛋白质的稳定性增加,导致其在胞内的浓度增加,对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加,对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加,对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加,对增殖刺激的时间和强度也随之增加;随之增加;随之增加;随之增加;(3 3 3 3)可能会引起)可能会引起)可能会引起)可能会引起RNARNARNARNA的错误剪接(的错误剪接(的错误剪接(的错误剪接(splicing splicing splicing spl
18、icing sitesitesitesite)而改变蛋白质的结构和功能。)而改变蛋白质的结构和功能。)而改变蛋白质的结构和功能。)而改变蛋白质的结构和功能。三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制正常细胞正常细胞H-ras基因碱基序列基因碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GG GC GGT GTG肿瘤肿瘤H-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GT TC GGT GTG正常细胞正常细胞p21蛋白的蛋白的氨基酸序列氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr
19、Lys Leu Val Val Val Gly Ala GlyGly Ala Val肿瘤肿瘤H-ras编码编码p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala ValVal Ala Val蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 图16-1.H-ras基因的点突变(二)原癌基因获得启动子与增强子 某些不含某些不含某些不含某些不含v-oncv-oncv-oncv-onc的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒,而其前病毒含而其前病毒含而其前病毒含而其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列有强启动子和增强子的长末端重复序列有强启
20、动子和增强子的长末端重复序列有强启动子和增强子的长末端重复序列(long terminal(long terminal(long terminal(long terminal repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR),若插入(,若插入(,若插入(,若插入(insertioninsertioninsertioninsertion)到细)到细)到细)到细胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置,便会使该细胞癌基因过度表达,导致便会使该细胞癌
21、基因过度表达,导致便会使该细胞癌基因过度表达,导致便会使该细胞癌基因过度表达,导致肿瘤的发生。肿瘤的发生。肿瘤的发生。肿瘤的发生。(三)原癌基因的扩增 原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出多个拷贝,导致表达产物异常增多而加速细胞增多个拷贝,导致表达产物异常增多而加速细胞增多个拷贝,导致表达产物异常增多而加速细胞增多个拷贝,导致表达产物异常增多而加速细胞增殖。殖。殖。殖。(四)原癌基因的易位或重排 癌基因从所在染色体的正常位置上易位癌基因从所在染色体的正常位置上易位癌基因从所在染色
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