分子肿瘤概论ppt课件.ppt
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1、同学们好!同学们好!分子肿瘤概论分子肿瘤概论 重庆医科大学病理教研室重庆医科大学病理教研室 王娅兰王娅兰 教授教授(博士生导师博士生导师)分子肿瘤概论分子肿瘤概论一、有关肿瘤的基本概念(复习)一、有关肿瘤的基本概念(复习)肿瘤(肿瘤(tumor,neoplasm)基因水平基因水平 调控失常调控失常 异常增生异常增生 新生物新生物肿瘤生物学行为肿瘤生物学行为-浸润、转移能力浸润、转移能力 浸润浸润(invasion):起源处迁移起源处迁移 侵入周围邻近组织侵入周围邻近组织转移转移(metastasis):从原发部位从原发部位血管、淋巴管、体腔血管、淋巴管、体腔它处继续生长它处继续生长与原发瘤同样
2、类型肿瘤与原发瘤同样类型肿瘤(转移瘤或继发瘤)(转移瘤或继发瘤)转移的途径转移的途径(2)Hematogenenous metastasis 全身脏器全身脏器(3)Transcoelomic metastasis 体腔内脏器体腔内脏器-脱落种植脱落种植 (医源性种植)(医源性种植)浸润生长浸润生长-恶性肿瘤生长的特点恶性肿瘤生长的特点 肿瘤转移过程必经的第一步肿瘤转移过程必经的第一步肿瘤的组织结构肿瘤的组织结构 实质实质 (parenchyma)间质间质(mesenchyma,stroma)肿瘤间质的主要成分肿瘤间质的主要成分1.血管血管 小血管小血管 毛细血管毛细血管 血窦样血窦样 血管球样
3、血管球样 新的肿瘤血供模式新的肿瘤血供模式-血管生成拟态血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)1999年,美国学者年,美国学者Maniotis等等一种完全不同于经典血管生成的微循环模式一种完全不同于经典血管生成的微循环模式-小管状(似血管)小管状(似血管)-管壁主要由基底膜管壁主要由基底膜(PAS阳性阳性)围成,外衬以肿瘤围成,外衬以肿瘤细胞细胞-腔内有血浆和红细胞流动腔内有血浆和红细胞流动-管道与内皮性血管相通管道与内皮性血管相通多存在于高度恶性肿瘤多存在于高度恶性肿瘤血管生成拟态(血管生成拟态(vasculogenic mimicry)肿瘤细胞构成肿瘤细胞构成 有基
4、底膜有基底膜 小管状(似血管)小管状(似血管)与血管交通与血管交通2.结缔组织间质结缔组织间质 (1)纤维和基质)纤维和基质 胶原纤维胶原纤维 常规常规 HE-红红 特殊化学染色特殊化学染色 VG 改良法改良法-红红 Masson-兰色兰色 构成成分构成成分 I II III型胶原原纤维型胶原原纤维 又由相应原纤维分子构成又由相应原纤维分子构成 免疫组化或分子生物学方法可区别免疫组化或分子生物学方法可区别弹力纤维弹力纤维 常规常规 HEHE-淡红色淡红色 特殊化学染色特殊化学染色 WeigertWeigert或或Verhceff-Verhceff-暗兰或黑色,弹力暗兰或黑色,弹力 酶消化后阴性
5、酶消化后阴性 网状纤维网状纤维 银染银染-黑色,故也称嗜银纤维。黑色,故也称嗜银纤维。PAS-强阳性强阳性 成分成分 胶原蛋白为主要成分胶原蛋白为主要成分 细胞间质网状纤维细胞间质网状纤维-型胶原蛋白型胶原蛋白 基底膜网状纤维基底膜网状纤维-型胶原蛋白和型胶原蛋白和 层黏连蛋白(层黏连蛋白(lamininlaminin)纤维黏连蛋白纤维黏连蛋白 Fibronectin(FN)作用作用 A.连接基质中各种成分连接基质中各种成分 B.介导细胞外基质成分与细胞表面连接介导细胞外基质成分与细胞表面连接黏蛋白黏蛋白 又称蛋白多糖又称蛋白多糖(proteoglycan)如透明质酸,硫酸肝素等如透明质酸,硫
6、酸肝素等 骨黏素骨黏素(osteonectin)(2)基底膜)基底膜(basement membrane,BM)多种成分多种成分 与疾病(肿瘤浸润)关系密切与疾病(肿瘤浸润)关系密切 型胶原型胶原 -不形成纤维,与不形成纤维,与、型胶原不同型胶原不同 层黏连蛋白层黏连蛋白 (laminin,LM)-有与细胞膜有与细胞膜LM LM 受体相结合的位点受体相结合的位点 (3 3)细胞成分)细胞成分 固有的细胞成分固有的细胞成分 -纤维母细胞和纤维细胞纤维母细胞和纤维细胞-肌纤维母细胞肌纤维母细胞 -间充质细胞间充质细胞 -巨噬细胞巨噬细胞-树突状细胞树突状细胞 反应性细胞成分反应性细胞成分 各种细胞
7、浸润各种细胞浸润 -淋巴细胞淋巴细胞 最常见最常见 -浆细胞浆细胞 -巨噬细胞巨噬细胞 都属免疫活性细胞都属免疫活性细胞 二、肿瘤浸润、转移的分子机制二、肿瘤浸润、转移的分子机制(一)肿瘤细胞的浸润转移(一)肿瘤细胞的浸润转移 1.肿瘤细胞增殖和扩展肿瘤细胞增殖和扩展 浸润转移的前提和基础浸润转移的前提和基础 2.肿瘤血管生成肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)肿瘤浸润转移的必要条件肿瘤浸润转移的必要条件3.3.肿瘤细胞分离脱落,与细胞外基质黏附肿瘤细胞分离脱落,与细胞外基质黏附 (1 1)瘤细胞表面负电荷增加)瘤细胞表面负电荷增加 (2 2)瘤细胞黏附力的改变)瘤细胞黏附力的
8、改变 瘤细胞自身结构异常瘤细胞自身结构异常 瘤细胞同质黏附力下降瘤细胞同质黏附力下降 指同种瘤细胞之间的黏附力指同种瘤细胞之间的黏附力瘤细胞异质黏附力增加瘤细胞异质黏附力增加 指肿瘤细胞与其它不同细胞及间质的黏附力指肿瘤细胞与其它不同细胞及间质的黏附力同质黏附力降低,有利于肿瘤细胞分离;同质黏附力降低,有利于肿瘤细胞分离;异质黏附力的增加,有利于瘤细胞与基底膜、间质异质黏附力的增加,有利于瘤细胞与基底膜、间质成分粘附并穿过这些组织成分粘附并穿过这些组织均由黏附分子介导均由黏附分子介导通过配通过配-受体之间的识别和结合实现受体之间的识别和结合实现 (3 3)肿瘤黏附分子)肿瘤黏附分子(adhes
9、ion molecules)细胞表面结构细胞表面结构 钙黏蛋白钙黏蛋白(cadherin)又称为钙连接素,又称为钙连接素,钙黏素。钙黏素。依赖细胞外钙依赖细胞外钙 介介导导钙钙离离子子依依赖赖性性细细胞胞与与细细胞胞(同同源源细细胞胞)的黏附的黏附 据分布不同据分布不同 E-E-钙黏蛋白钙黏蛋白 P-钙黏蛋白钙黏蛋白 N-钙黏蛋白钙黏蛋白 H-cad 整合素整合素(integrin)-细胞表面糖蛋白细胞表面糖蛋白 ,约有,约有20 20 多个亚型多个亚型 -各种肿瘤细胞表面整合素种类不同各种肿瘤细胞表面整合素种类不同-肿瘤生长各个阶段表达水平也不同肿瘤生长各个阶段表达水平也不同 作用作用 a.
10、a.介导细胞与细胞外基质的黏附介导细胞与细胞外基质的黏附 b.b.参与不同细胞之间的黏附连接参与不同细胞之间的黏附连接 C.C.扮演细胞信号传递的角色扮演细胞信号传递的角色配体配体-整合素整合素-细胞骨架蛋白跨膜信息传导系统细胞骨架蛋白跨膜信息传导系统 免免 疫疫 球球 蛋蛋 白白 超超 基基 因因 家家 族族(immunoglobulin superfamily)主要参与细胞与细胞间的连接主要参与细胞与细胞间的连接 ICAM-1 ICAM-1(细胞间黏附分子(细胞间黏附分子-1-1)VCAM-1 VCAM-1(血管黏附因子)(血管黏附因子)NCAM NCAM(神经细胞黏附因子)(神经细胞黏附
11、因子)其它其它 包括包括CEA CEA、DCCDCC选择素选择素(selectin)内源性植物凝血素(凝集素)内源性植物凝血素(凝集素)作用作用 介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附 选择素家族包括:选择素家族包括:P-selectin P-selectin E-selectin E-selectin L-selectin L-selectin CD44 CD44 及其它及其它 CD 44(CD 44(透明质酸受体透明质酸受体)-介导细胞与细胞外基质粘附介导细胞与细胞外基质粘附 路易斯寡糖(路易斯寡糖(SLESLEX X,,s-Lewis,s-LewisX X )-
12、血管内皮细胞血管内皮细胞E-E-选择素的配体选择素的配体 4.4.瘤细胞的迁移瘤细胞的迁移(migration)及化学趋向性及化学趋向性 (1)(1)瘤细胞的运动瘤细胞的运动 黏附;肌动蛋白、微管、中间丝黏附;肌动蛋白、微管、中间丝 (2)(2)瘤细胞运动的调节瘤细胞运动的调节据其作用,大致可分为两大类:据其作用,大致可分为两大类:仅影响运动的因子仅影响运动的因子 迁移刺激因子(迁移刺激因子(MSFMSF)既影响运动又影响生长的因子既影响运动又影响生长的因子 AMFAMF(自分泌运动因子自分泌运动因子)HGF/SF HGF/SF(肝细胞生长因子肝细胞生长因子/分散因子分散因子)(3)(3)瘤细
13、胞的化学趋向性瘤细胞的化学趋向性 21KD 21KD 的蛋白质的蛋白质 骨吸收因子骨吸收因子 5.细胞外基质的降解细胞外基质的降解(1)肿瘤浸润细胞外基质的步骤肿瘤浸润细胞外基质的步骤 Liotta 1986年提出年提出 第一步第一步 黏附于基底膜或其他间质成分黏附于基底膜或其他间质成分 第二步第二步 分泌蛋白酶并激活分泌蛋白酶并激活,降解瘤细胞降解瘤细胞 邻近的细胞外基质邻近的细胞外基质 第三步第三步 进入受蛋白酶降解的基质区域内进入受蛋白酶降解的基质区域内(2)肿瘤细胞产生的蛋白水解酶肿瘤细胞产生的蛋白水解酶丝氨酸蛋白酶类及其抑制因子丝氨酸蛋白酶类及其抑制因子纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶(
14、纤溶酶纤溶酶)纤溶酶原纤溶酶原 a.降解基质降解基质 如纤维蛋白,如纤维蛋白,FN,LM,蛋白多糖蛋白多糖 b.激活胶原酶激活胶原酶 胶原降解胶原降解尿激酶型纤溶酶原激活剂尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,u-PA)系统系统 Au-PA:介导细胞周围基质蛋白的降解介导细胞周围基质蛋白的降解Bu-PA 受体(受体(u-PAR)及纤溶酶原受体)及纤溶酶原受体 活化活化u-PA 原酶形式的原酶形式的u-PA纤溶酶原纤溶酶原+纤溶酶原受体纤溶酶原受体 纤溶酶纤溶酶CPAI(PA 抑制剂)抑制剂)PAI1 是是u-PA 的主要抑制剂的主要抑
15、制剂 PAI2 不同肿瘤表达意义不一不同肿瘤表达意义不一 PAI3 功能不清功能不清基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)及其抑制因子及其抑制因子 需钙、锌离子作辅助因子需钙、锌离子作辅助因子 MMP 分类分类 胶原酶:如间质胶原酶胶原酶:如间质胶原酶(Collagenase)明胶酶:如明胶酶明胶酶:如明胶酶A(gelatinase A)间质溶素:如间质溶素间质溶素:如间质溶素1、2 膜型基质金属蛋白酶:膜型基质金属蛋白酶:、型型 可分别降解可分别降解ECM中各种不同成分中各种不同成分 ECM降解的主要蛋白水解酶类降解的主要蛋白水解酶类金属蛋
16、白酶抑制物金属蛋白酶抑制物 TIMP-1,TIMP-2 浸润与否取决于浸润与否取决于MMP与与TIMP的对比的对比 MMPTIMP ECM降解才能成为可能降解才能成为可能胱氨酸蛋白酶类胱氨酸蛋白酶类 Cathepsin B 作用作用 降解降解ECM中各种胶原、中各种胶原、LM、FN、黏蛋白、黏蛋白 激活间质胶原酶和激活间质胶原酶和IV型胶原酶型胶原酶天(门)冬氨酸蛋白酶天(门)冬氨酸蛋白酶 cathepsin D,E 在肿瘤浸润转移中的作用在肿瘤浸润转移中的作用 CD 表达的调节表达的调节6.瘤细胞以主动方式入循环管道并形成栓子瘤细胞以主动方式入循环管道并形成栓子 微小淋巴管、微小静脉壁微小淋
17、巴管、微小静脉壁 缝隙缝隙 血管血管 基底膜缺损基底膜缺损 瘤细胞存在形式瘤细胞存在形式 单个单个 成团成团 同类癌栓同类癌栓 异类癌栓异类癌栓 黏附分子对其发挥调节作用黏附分子对其发挥调节作用 7.在在特特定定器器官官的的毛毛细细血血管管滞滞留留并并黏黏着着,再再次次穿穿过过血血管壁并定居、增殖管壁并定居、增殖 器官特异性(选择性)机制器官特异性(选择性)机制 (1)黏附分子的作用黏附分子的作用 (2)化学趋化因子(归巢现象化学趋化因子(归巢现象)(3)微环境不适合微环境不适合 (4)与免疫状态有关与免疫状态有关(二)(二)机体免疫状态与肿瘤浸润转移机体免疫状态与肿瘤浸润转移 参与控制转移的
18、免疫细胞主要有参与控制转移的免疫细胞主要有 NK NK 细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 T T 淋巴细胞淋巴细胞 (三)肿瘤浸润转移相关基因(三)肿瘤浸润转移相关基因 转移相关基因转移相关基因指指基基因因的的表表达达和和改改变变能能够够促促进进或或导导致致肿肿瘤瘤发发生生转移的基因转移的基因 (四)肿瘤表观遗传改变与肿瘤浸润转移(四)肿瘤表观遗传改变与肿瘤浸润转移表观遗传学表观遗传学(Epigenetics)-与遗传学与遗传学(genetic)(genetic)相对应的概念相对应的概念-表型状态改变,基因型不改变表型状态改变,基因型不改变 -没有没有DNADNA序列变化的情况下,序列变化的情况下,
19、可遗传的基因可遗传的基因表达改变,导致的基因产物的变化。表达改变,导致的基因产物的变化。-1942-1942年提出,上世纪年提出,上世纪8080年代后期逐渐兴起的一年代后期逐渐兴起的一门新学科门新学科 DNADNA的的“后天性后天性”修饰修饰 CpGCpG岛高甲基化岛高甲基化 癌细胞基因组低甲基化癌细胞基因组低甲基化组蛋白残基的各种修饰组蛋白残基的各种修饰 磷酸化磷酸化 乙酰化乙酰化 甲基化甲基化 泛素化等等泛素化等等 (五)肿瘤干细胞(五)肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)2001年由年由Reya等提出等提出 2006年美国癌症研究协会(年美国癌症研究协会(AACR)定义)
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