药源性疾病与防治PPT课件.pptx
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1、药源性疾病与防治药源性疾病与防治1药源性疾病(drug-induced disease,DID)是指在防治疾病过程中,所用药物因药物本身的作用、药物相互作用以及药物使用引起机体某个(或几个)器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状和体征的疾病。药源性疾病的概念药源性疾病的概念2药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应药品不良反应3药源性疾病药源性疾病 vs vs 药品不良反应药品不良反应药源性疾病药源性疾病药品不良反应药品不良反应不仅包括正常用法用量情况所产生的不良反应也包括因误用、超剂量应用、错用
2、及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病一般呈现反应较重而且持续时间较长,有些会伴随终生某些药源性疾病是药品不良反应在一定条件下产生的后果在正常剂量和正常用法下出现的排除了药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况4药源性疾病尚无统一的分类及分类标准,常见以下分类方法:1.1.按病因学分类按病因学分类A A型反应型反应 涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致的和剂量相关的药源性疾病发生率高70%-80%,病死率低如氨基糖苷类抗菌药物引发的耳聋;抗凝血药引起的出血此类属于“量效关系密切型”,提示药物的药理特性和剂量有关B B型反应型反应主要由药物的异常性
3、与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关发生率低20%-30%,病死率高,难预测此类属于“量效关系不密切型”,反应与药物的药理作用无关药源性疾病的分类药源性疾病的分类52.按发病的快慢和病程分类急性:急性肾衰慢性:慢性荨麻疹3.按受损器官系统分类药源性肝病 药源性肾病药源性疾病的分类药源性疾病的分类64.按病理改变分类功能性改变功能性改变:抗胆碱和神经节阻断药引起无力性肠梗阻,利血平引起心动过缓 器质性改变器质性改变:炎症型:药物性皮炎增生型:苯妥英钠引起齿龈增生血管栓塞型:药物变态反应引起血管神经性水肿,造影剂引起的血管栓塞胚胎型:妊娠期引起胎儿畸形或脏器发育不全赘生与癌变型:药物致癌变药源性疾
4、病的分类药源性疾病的分类7患者因素患者因素年龄:老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素患者生理功能具有相应特点造成了药动学改变造成了药动学改变 8患者因素年龄:老年人、儿童年龄:老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素910老年人老年人的药动学特点的药动学特点吸收吸收胃酸缺乏致胃液酸度下降胃酸缺乏致胃液酸度下降胃排空速度减慢,药物进入胃排空速度减慢,药物进入小肠时间延迟小肠时间延迟胃肠及肝脏血流量减少,减胃肠及肝脏血流量减少,减慢药物的吸收速率慢药物的吸收速率胃肠道内液体量减少,使不胃肠道内液
5、体量减少,使不易溶解的药物如氨苄西林的易溶解的药物如氨苄西林的吸收减慢吸收减慢分布脂溶性药物分布范围增大,水溶性药物分布范围减少蛋白结合率减弱11老年人老年人的药动学特点的药动学特点代谢代谢主要代谢器官主要代谢器官-肝脏肝脏肝血流量降低肝血流量降低白蛋白合成减少白蛋白合成减少微粒体酶系统活力降低微粒体酶系统活力降低代谢减弱,半衰期延长代谢减弱,半衰期延长排泄主要排泄器官-肾脏肾实质重量及血流量减少肾小球滤过率降低肾小管分泌功能和肌酐清除率下降药物排泄能力下降,排泄速度减慢,半衰期延长儿童药代动力学特点儿童药代动力学特点吸收分布婴幼儿胃液pH值偏高,胃排空时间长,口服药物吸收不规则,个体差异大皮
6、下脂肪组织较少,血流缓慢,皮下注射药物吸收缓慢药物血浆蛋白结合率低,游离血药浓度高,药效加强血脑屏障发育不完善,一些药物易透过血脑屏障在脑组织中蓄积引起神经系统反应。如儿童注射头孢哌酮舒巴坦引起烦躁不安等精神症状12儿童药代动力学特点儿童药代动力学特点代谢排泄婴幼儿肾脏功能未成熟,肾小球滤过率低,药物排除减少,药物易在体内蓄积儿童新陈代谢旺盛,循环时间短,对某些药物排泄较快肝细胞酶系统发育尚未成熟,在酶参与下的氧化、还原、水解、结合能力弱,药物代谢缓慢,血中半衰期延长1314老年人举例:老年人举例:患者,82岁,因继发性真红细胞增多症合并肺部感染入院入院后联合给予静脉滴注头孢噻肟钠2g,bid
7、+左氧氟沙星0.5g qd第1天患者背部出现粟粒样皮疹,给予扑尔敏4mg口服,当天晚上皮疹由潮红色转为淡红色,症状减轻第2天继续治疗,当输入左氧氟沙星10min左右时,患者出现目光游移、痴呆现象,继而惊恐、烦躁,对家人不能辨认,言语错乱,出现不自主下床活动,幻听,问话与回答偏离,大小便失禁立即停药,给予地西泮治疗后入睡,1h后又出现上述症状,在输液中加入地塞米松5mg,肌注非那根25mg,12h后上述症状逐渐消失1、喹诺酮药物分子结构上具有一定的脂溶性,易透过血脑屏障抑制脑内抑制性递质GABA与受体结合,使中枢神经的兴奋性增加,产生神经系统症状2、老年人诸器官功能随着年龄的增长而衰退,且存在不
8、同程度的脑萎缩或脑动脉硬化3 3、肺部感染情况下,机体处于低氧状态,其他器官易继、肺部感染情况下,机体处于低氧状态,其他器官易继发功能障碍发功能障碍4 4、老年人肾清除药物的能力降低,导致药物清除时间延、老年人肾清除药物的能力降低,导致药物清除时间延长,血药浓度增加长,血药浓度增加分析:分析:15患者因素年龄:老年人、儿童性别性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素药源性疾病的发生率一般女性高于男性保泰松引起的粒细胞缺乏症女性为男性的3倍氯霉素引起的再生障碍性贫血女性为男性的2倍药源性红斑狼疮女性多见.男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤16患
9、者因素年龄:老年人、儿童性别妊娠妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素17妊娠期妊娠期药代动力学特点药代动力学特点吸收分布由于孕激素影响,胃酸分泌减少胃排空时间延长胃肠道平滑肌张力减退肠蠕动减弱口服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低血容量增加,血浆增加多于红细胞,血液稀释,分布容积明显增加血浆蛋白含量降低,白蛋白下降更为明显,药物与白蛋白结合减少,使血液内游离药物增多18妊娠期妊娠期药代动力学特点药代动力学特点代谢排泄妊娠期肝脏酶系统功能发生变化,肝脏对药物的生物转化功能下降容易产生药物蓄积中毒心搏出量和肾血流量增加,肾小球滤过率增加,主要从尿中排出的药物,从肾排出
10、的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少,使由肾排出的药物作用延缓,药物排泄减慢,反使药物容易在体内蓄积1920胎儿胎儿的药代动力学特点的药代动力学特点-吸收吸收Text in hereText in hereText in hereVSM的厚度面积药物解离程度胎盘通透性胎盘血流量与蛋白结合能力药物分子量药物脂溶性胎膜转运羊膜转运影响药物进入胎儿体内的因素胎盘的血管合体膜胎盘的血管合体膜(VSM)(VSM)胎儿吞饮羊水经胃肠道吸胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收收21胎儿胎儿的药代动力学特点的药代动力学特点-分布分布1234血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝血流量大,药物浓度较高,形成胎儿的肝脏首关效应
11、脑血流量大,且胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏,直接进入右心房,活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高22胎儿胎儿的药代动力学特点的药代动力学特点代谢排泄肝脏代谢肝脏代谢自妊娠三个月起自妊娠三个月起,富含,富含微粒体酶的滑面内质网微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内,开始出现在胎儿体内,胎儿胎儿肝脏开始具有代谢肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢肝外代谢作用较成人大作用较成人大主要发生在胎盘和肾上主要发生在胎盘和肾上腺腺妊娠1114周胎儿肾有排泄作用,但肾小球滤过率低,药物及其代谢产物排泄慢经肾排泄的药物或代
12、谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径妊娠期妊娠期各阶段对药物敏感性各阶段对药物敏感性晚期早期妊娠前期妊娠前母体接触致畸危险性药物,或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常妊娠早期着床前期高度敏感,如受到药物损害严重,可造成极早期的流产受孕后3-12周胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段,可能导致某些系统和器官畸形,妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。妊娠中期和晚期药物对胎儿致畸的可能性减少但神经系统在妊娠期间是持续发育的,药物致畸的影响一直存在、未完全分化的器官如生殖器、眼、牙等亦有影响2320世纪60年代初发生的沙利度胺(反应停)事件
13、,导致万余海豹肢畸胎1957年首先在德国上市,治疗孕妇的妊娠呕吐,不久在十几个国家中使用1961年,报告了海豹肢畸形儿的病例,经调查,证明畸形与母亲服用反应停有关造成海豹肢畸形儿1万多例“反应停”的副作用则发生于怀孕初期(怀孕前三个月),即婴儿四肢形成的时期。妊娠举例:妊娠举例:24患者因素年龄:老年人、儿童性别妊娠遗传因素遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素遗传基因差别造成人类对药物反应的不同遗传基因差别造成人类对药物反应的不同25男童,3岁,腹泻自服痢特灵(呋喃唑酮)1天后出现酱油色尿,同时出现面色苍白进行性加重,伴恶心、呕吐、纳差、乏力。曾祖父有溶血性贫血史
14、入院后诊断为溶血性贫血经查:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷遗传因素举例遗传因素举例-1-1:葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者体内葡萄糖在红细胞内的磷酸戊糖旁路代谢障碍,还原型谷胱甘肽产生减少,红细胞的稳定性减弱这类患者应用氧化性药物 时,由于红细胞膜含巯基(-SH)的蛋白质和酶被氧化而致溶血禁用:磺胺药、阿司匹林、呋喃唑酮、硝基咪唑类、氯霉素、伯氨喹啉、氯喹、大量维生素K、蚕豆等等26患者,女,83岁,主因“发作性胸痛20余年,PCI术后34天”于2015年9月12日入院。1月前曾因“急性非ST段抬高型心肌梗死”入院行PCI术,于RCA病变处植入支架3枚,本次入院目的为处理余病变血管。既往“高
15、血压病”病史20余年,发现糖耐量异常1年余。对“左氧氟沙星、头孢氨苄、低分子肝素、洛索洛芬钠片”药物过敏入院诊断:冠心病、亚急性心肌梗死;高血压病;空腹血糖受损;间质性肺炎;脂肪肝;甲状腺结节入院后对症给予抗心肌缺血、抗血小板、降压、改善微循环等治疗。患者上次住院期间发现血尿酸升高,给予别嘌醇片0.1g po qd降尿酸,用药14天后患者背部出现红色皮疹伴瘙痒,逐渐向四肢扩展,患者在家自服抗过敏药物(具体不详)效果不理想。本次入院后症状加重,查体躯干、四肢布红色斑片,多数已融合成大片,压之可褪色遗传因素举例遗传因素举例-2-2:272829入院后给予依巴斯汀片10mg po qd,复方吲哚美辛
16、酊、曲安奈德益康唑乳膏外用等抗过敏措施,效果不理想。9月16日行别嘌醇基因检测。别嘌醇诱发的史蒂芬别嘌醇诱发的史蒂芬-约翰逊与中毒表皮性坏死综合征(约翰逊与中毒表皮性坏死综合征(SJS-TENSJS-TEN)皮)皮肤反应与患者携带的人类白血球抗原基因型(肤反应与患者携带的人类白血球抗原基因型(HLA-B*5801HLA-B*5801)有高度的)有高度的相关性。相关性。根据基因检测结果,停用别嘌醇,开始使用糖皮质激素治疗,使用糖皮质激素1周后,出现肺部感染、尿路感染,继之肺部曲霉菌感染,血小板计数降为2*109/L。住院总花费:305046.02元(9.12入院,再次植入支架,感染控制)30卡马
17、西平卡马西平可致罕见的中毒性表皮坏死松懈症可致罕见的中毒性表皮坏死松懈症 (TENTEN)和和Stevens-Johnson Stevens-Johnson 综合征综合征 (SJSSJS)HLA-B*1502HLA-B*1502有关,基因检测遗传因素举例遗传因素举例-3:31卡马西平3233异烟肼异烟肼(周围神经毒性)(周围神经毒性)-乙酰肼乙酰肼(强肝毒性(强肝毒性)慢乙酰化慢乙酰化者:造成者:造成药物药物蓄积蓄积 容易容易发生周围神经病变发生周围神经病变快乙酰化快乙酰化者:产生者:产生大量肝毒性代谢物乙大量肝毒性代谢物乙酰肼酰肼 容易容易引引起肝脏起肝脏毒性毒性在中国人中慢代谢型约占在中国
18、人中慢代谢型约占25.6%25.6%,快代谢型约占,快代谢型约占49.3%49.3%;慢代谢型在白种人中占慢代谢型在白种人中占50%50%60%60%N-乙酰化酶遗传因素举例遗传因素举例-4:患者因素年龄:老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素当机体处于疾病状态时,对药物的处置会当机体处于疾病状态时,对药物的处置会发生一系列的改变,改变药动学及药效学发生一系列的改变,改变药动学及药效学如肝脏疾病、肾脏疾病时,代谢延缓,如肝脏疾病、肾脏疾病时,代谢延缓,清除降低清除降低原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱
19、和营养不良的患者均可增加机体对药紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性物毒性的易感性34甲亢病人更易发生肝损害甲亢时机体代谢亢进,肝细胞处于缺氧状态,严重时会发生肝小叶中心性坏死甲亢时,高速率的分解代谢过程致使肝糖原耗损增加,必需氨基酸和维生素等营养物质消耗过多;胃肠吸收功能减退,造成肝脏营养不良,易于发生药物性肝损害抗甲状腺药物在肝内代谢,可产生一些毒性产物如亲电基、氧自由基、过氧化物等,可导致细胞坏死,并影响胆汁排泌,加重肝内胆汁淤积病理状态举例:病理状态举例:35结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无HBV感染者高3倍以上肾功能损害能增加
20、对四环素、别嘌呤醇的易感性风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低,以致于药物易蓄积在肝内,造成肝损害肝功能严重损害的肝病患者,往往对一般剂量的镇静药(如吗啡类药物)特别敏感,甚至可诱发肝性脑病病理状态举例:病理状态举例:36患者因素年龄:老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物本身的作用药物相互作用诱发因素诱发因素1 1、药物的药理作用变化或毒副作用所致、药物的药理作用变化或毒副作用所致茶碱可以解痉,治疗哮喘;茶碱可以解痉,治疗哮喘;也可引起支气管痉挛也可引起支气管痉挛血药浓度范围:血药浓度范围:20ug/ml20ug/ml以上,接
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