放射生物学-电离辐射的细胞效应ppt课件.ppt
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1、电离辐射的细胞效应电离辐射的细胞效应细胞是复胞是复杂机体的功能机体的功能单元元,研究,研究电离离辐射射对细胞的作用持点,胞的作用持点,是了解是了解辐射整体效射整体效应的重要基的重要基础。但机体由各种性但机体由各种性质与功能不同的与功能不同的细胞胞组成,它成,它们对辐射的反射的反应存在很大差存在很大差别。因此,既要了解因此,既要了解电离离辐射引起射引起细胞效胞效应的共性,也要的共性,也要阐明各明各类细胞胞对电离离辐射反射反应的特点。的特点。主要内容细胞的放射敏感性胞的放射敏感性电离辐射引起的电离辐射引起的细胞死亡细胞死亡细胞存活的胞存活的剂量量-效效应关系关系细胞的放射胞的放射损伤Thank y
2、ou!细胞的放射敏感性自然界的各种生物对象在受到电离辐射作用后都表现出一定的损伤。但在同一剂量下引起损伤的程度有很大的不同,或者说,引起同一水平的效应所需要的剂量高低存在很大差异,即为辐射敏感性差异。细胞的放射敏感性哺乳动物细胞辐射敏感性的差异(一)不同类型细胞的辐射敏感性(二)二)肿瘤细胞的辐射敏感性不同细胞周期时相的放射敏感性不同细胞周期时相的放射敏感性不同类型细胞的辐射敏感性体内的体内的细胞群体依据其更新速率不同可分胞群体依据其更新速率不同可分为三大三大类。第一第一类是是不断分裂、更新的不断分裂、更新的细胞群体胞群体,对电离离辐射的敏感性射的敏感性较高。高。第二第二类是是不分裂的不分裂的
3、细胞群体胞群体,对电离离辐射有相射有相对的抗性的抗性(从从形形态损伤态损伤的角度衡量的角度衡量)。不同类型细胞的辐射敏感性第三第三类细胞在一般状胞在一般状态下基本不分裂或分裂的速率很低、因而下基本不分裂或分裂的速率很低、因而对辐射相射相对地不敏感,但在地不敏感,但在受到刺激后可以迅速分裂受到刺激后可以迅速分裂,其放射,其放射敏感性随之增高。(典型的例子是敏感性随之增高。(典型的例子是再生肝,再生肝,当肝当肝脏部分切除或部分切除或受化学受化学损伤而使残留肝而使残留肝细胞分裂活胞分裂活跃时,其放射敏感性高于正,其放射敏感性高于正常状常状态下的肝下的肝细胞。)胞。)不同类型细胞的辐射敏感性高度敏感细
4、胞:淋巴细胞(属于高度分化和不增殖的细胞)、造血细胞、生殖上皮细胞、胃肠粘膜上皮细胞等敏感细胞:膀胱、食道等上皮。中度敏感细胞:神经节细胞、肌肉细胞不敏感细胞:软骨及骨肿瘤细胞的辐射敏感性各种肿瘤对辐射的敏感性有明显差异。对射线高度敏感的肿瘤:恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤等;中度敏感:鳞状上皮癌、分化差的腺癌,脑胶质瘤等;辐射抗性肿瘤:恶性黑色素瘤、软骨肉瘤等细胞周期增殖增殖细胞在两次有胞在两次有丝分裂之分裂之间所所发生的一系列事件的生的一系列事件的总称,称,包括包括4个个时相。相。G1期期:表示有:表示有丝分裂分裂结束和束和S期开始之期开始之间的的时间。S期期(synthesis):是
5、):是DNA复制的复制的时间。G2期期:表示:表示S期期结束到下一次有束到下一次有丝分裂之分裂之间的的时间。DNA含量是含量是G1期期细胞的胞的2倍。倍。M期期(mitosis)(有)(有丝分裂或分裂或细胞分裂)胞分裂)不同细胞周期时相的放射敏感性细胞处于周期不同时相的辐射敏感性 对于大多数细胞来说在G1期有一定的抵抗,G1/S 边界上敏感性较高。进入S 期后抗性又逐渐升高,到G2期与M期细胞又较敏感,甚至达到高峰。不同细胞周期的放射敏感性差异 细胞在接近和处于有丝分裂期时最敏感;常是在S后期放射最抗拒;G2期常是敏感的。可能和M期一样敏感;如G1期有一定长度,则可见在G1期的早期是放射抗拒的
6、,然而G1期的末尾又有一个敏感时期。不同细胞周期的放射敏感性差异细胞种胞种类不同,其周期不同,其周期时间(TC)可有很大差可有很大差别,由,由十数小十数小时到数百小到数百小时不等,而差不等,而差别的的发生主要是生主要是G1时相持相持续时间的不同。的不同。有有丝分裂相持分裂相持续时间(TM)一般很短,多数一般很短,多数细胞在胞在1h内即完成其分裂。内即完成其分裂。细胞合成胞合成DNA以后的以后的G2相持相持续时间(TG2)亦很短,多亦很短,多在在2h以内。以内。由此可以看出,在多数由此可以看出,在多数细胞的周期中,胞的周期中,对辐射最敏射最敏感的感的时相相(M和和G2相相)所占比例是所占比例是较
7、短短暂的的。与敏感性有关的其它问题(一)辐射能否引起细胞抗性增强?实验表明:长时间照射可增加细胞的辐射抗性。(二)低剂量照射下的细胞辐射敏感性?实验结果发现:在低剂量区域内具有高敏感性,接着出现抗性。电离辐射引起细胞死亡电离离辐射引起射引起细胞死亡,是胞死亡,是辐射整体效射整体效应发生的重要基生的重要基础。在急性放射在急性放射综合征的合征的发生机制中,淋巴造血生机制中,淋巴造血细胞和小胞和小肠粘膜粘膜上皮上皮细胞的死亡分胞的死亡分别是造血型和胃是造血型和胃肠型急性放射病的重要型急性放射病的重要细胞学基胞学基础。电离离辐射射诱发的的不育症不育症取决于生殖取决于生殖细胞的胞的杀伤。电离离辐射引起的
8、射引起的脱脱发起源于毛囊上皮起源于毛囊上皮细胞的破坏。胞的破坏。辐射引起细胞死亡的类型细胞受到胞受到电离离辐射作用后射作用后诱发DNA损伤、细胞周期胞周期调控紊乱及控紊乱及严重的重的细胞学后果胞学后果细胞死亡胞死亡。细胞因其种胞因其种类不同以及受照不同以及受照剂量的不同,量的不同,死亡死亡类型也不相同。型也不相同。辐射引起细胞死亡的类型传统上,根据照射后上,根据照射后细胞死亡胞死亡发生的生的时间和增殖与否将和增殖与否将辐射所致射所致细胞死亡分胞死亡分为两种两种类型:型:增殖死亡和增殖死亡和间期死亡期死亡。而从其形而从其形态学上特征性改学上特征性改变及及发生的分生的分子机理上看,子机理上看,则又
9、可区分又可区分为细胞凋亡和胞凋亡和坏死坏死。增殖死亡(proliferative death)是指是指增殖增殖细胞胞受照受照丧失了持失了持续增殖增殖的能力,在的能力,在经过一个或几个有一个或几个有丝分分裂周期后裂周期后丧失代失代谢活活动和和细胞功能胞功能而死亡。而死亡。又称代又称代谢死亡或延死亡或延缓死亡、有死亡、有丝分裂死亡。分裂死亡。增殖死亡(proliferative death)大多数分裂较快的哺乳类细胞受中等剂量(10Gy以内)照射后发生增殖死亡。照射后发生有丝分裂的次数与辐射剂量有关,如接受1Gy照射细胞可分裂5次,接受10Gy者平均分裂1次或不到1次。增殖死亡(prolifera
10、tive death)在此期间细胞的显微结构和功能可能完全正常,接着在1次异常分裂当中或以后发生变性。有许多细胞并不立即变性,也不进一步分裂,而是逐渐增大形成巨细胞。增殖死亡(proliferative death)这种巨细胞的DNA、RNA和蛋白质含量与细胞大小相称,其密度与正常细胞相似,可以继续合成DNA、核酸和蛋白质。如用50Gy照射后形成的巨细胞可以存活2个月突然变性,在此期间细胞仍有积极代谢活动,直径可增大到25-50倍。增殖死亡(proliferative death)细胞增殖死亡的机制可能与染色体损伤有关。辐射诱导的染色体畸变可使分裂后的子细胞不能获得一套完整的染色体,因而不能进
11、入以后的分裂而死亡。间 期 死 亡(interphase death)是指是指细胞受到大胞受到大剂量(量(100Gy或更大)照射未或更大)照射未经细胞分裂即胞分裂即在在间隙期死亡。隙期死亡。又称又称即刻死亡或非有即刻死亡或非有丝分裂死亡分裂死亡。但有些但有些细胞在中等或更低胞在中等或更低剂量照射后即可量照射后即可发生生间期死亡,期死亡,这类细胞包括胸腺胞包括胸腺细胞、淋巴胞、淋巴细胞、胞、A型精原型精原细胞和卵胞和卵细胞等。胞等。间 期 死 亡(interphase death)这些都属于放射敏感性些都属于放射敏感性较高的高的细胞,胞,1Gy以内的以内的剂量即足以量即足以引起引起50以上的以上
12、的细胞死亡。胞死亡。细胞死亡的胞死亡的发展要展要经历一定一定时间,死亡数随照后,死亡数随照后时间推移逐推移逐渐增加,一般在照射后增加,一般在照射后24h内达到内达到顶点,点,剂量愈大,此量愈大,此发展展过程愈快。程愈快。间 期 死 亡(interphase death)间期死亡的期死亡的发生机制尚未完全生机制尚未完全阐明。明。以往的以往的资料中多从照射后能量供料中多从照射后能量供应(ATP合成合成)受抑、膜受抑、膜结构构损伤(通透性增高通透性增高)和和染色染色质裂解三个方面裂解三个方面进行分析。行分析。测定定增殖死亡增殖死亡采用体外采用体外细胞胞集落培养集落培养法,法,观察察单个个细胞在一次或
13、数次分裂后不能胞在一次或数次分裂后不能形成一个克隆,形成一个克隆,则认为死亡。死亡。能能够生生长成克隆者成克隆者计为存活。存活。间期死亡期死亡辨辨认最常用的是最常用的是染色排斥法染色排斥法:伊伊红、台盼、台盼蓝或氨基黑等染料,活或氨基黑等染料,活细胞胞不着色,死不着色,死细胞可被染色。胞可被染色。细胞坏死(necrosis)突然及突然及严重重损伤所造成的所造成的细胞意外死胞意外死亡,亡,这种种损伤包括包括电离离辐射、射、严重的重的感染、感染、剧烈的炎症、烈的炎症、烧伤或其他形式或其他形式的的创伤以及化学以及化学损伤等。等。细胞坏死(necrosis)坏死坏死细胞的胞的损伤往往在往往在细胞膜表面
14、,使得胞膜表面,使得细胞膜失去了胞膜失去了调节渗透渗透压的能力,造成的能力,造成细胞的胞的肿胀,其,其线粒体在粒体在损伤早期即出早期即出现病理改病理改变,功能受到,功能受到损伤,细胞的能量代胞的能量代谢出出现障碍。障碍。死亡的死亡的细胞破裂成碎片散布在周胞破裂成碎片散布在周围组织中,往往引起明中,往往引起明显的的炎症反炎症反应,损伤的器官或的器官或组织出出现功能障碍。功能障碍。细胞凋亡(apoptosis)细胞凋亡的概念由英国阿伯丁大学病理学教授胞凋亡的概念由英国阿伯丁大学病理学教授Kerr在在1972年前首先提出,他当年前首先提出,他当时主要根据形主要根据形态学持征如学持征如细胞体胞体积缩小
15、、核固小、核固缩、染色、染色质凝集等来区分与坏死截然不同的凝集等来区分与坏死截然不同的另一另一类细胞死亡模式。胞死亡模式。细胞凋亡(apoptosis)随着研究的深入,人随着研究的深入,人们逐逐渐认同同细胞凋胞凋亡亡是指是指维持内持内环境境稳定,由基因控制的定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。胞自主的有序的死亡。既包括生理性的程序性死亡既包括生理性的程序性死亡(programm cell dealh),又指由外来因素,又指由外来因素(生理性或生理性或非生理性非生理性)诱发的的细胞自胞自杀(suicide)。细胞凋亡(apoptosis)细胞凋亡是一种主胞凋亡是一种主动的由基因的由基因导向的向
16、的细胞消亡胞消亡过程,属于普程,属于普遍存在的生物学遍存在的生物学现象,在保持机体内象,在保持机体内稳态方面方面发挥积极作用。极作用。在胚胎在胚胎发生、器官生、器官发育与退化、免疫和造血育与退化、免疫和造血细胞的分化、胞的分化、选择以及正常和以及正常和肿瘤瘤细胞的更新等方面都有重要意胞的更新等方面都有重要意义。细胞凋亡(apoptosis)在机体的生理在机体的生理过程中,在一定的信号启程中,在一定的信号启动下,凋亡相关基因下,凋亡相关基因有序地表达,制有序地表达,制约着着对整体无用或有害整体无用或有害细胞的清除。胞的清除。细胞凋亡和胞凋亡和细胞增殖胞增殖为一一对矛盾,互相矛盾,互相协调,彼此消
17、,彼此消长,维护着机体的正常生着机体的正常生长、发育与健康。育与健康。细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡不同于胞凋亡不同于细胞坏死,其形胞坏死,其形态特征是胞体特征是胞体缩小,染色小,染色质浓缩成成块状,并沿核膜聚状,并沿核膜聚积,形成,形成许多固多固缩的核碎片,而的核碎片,而细胞器与膜系保持完整,胞器与膜系保持完整,质膜出芽膜出芽(或或发疱疱),形成膜包被染色,形成膜包被染色质碎片的凋亡小体。碎片的凋亡小体。可被周可被周围细胞吞噬清除或排出管腔胞吞噬清除或排出管腔(如如肠道道)。细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞坏死的特征胞坏死的特征则是是细胞器胞器肿胀,膜系破坏,整个,膜系破坏,整个细胞崩胞崩解。
18、解。由于以上的特征性区由于以上的特征性区别,细胞凋亡不引胞凋亡不引发周周围组织的炎症的炎症反反应,而是静悄悄地死去,就地清除,保持,而是静悄悄地死去,就地清除,保持组织的完整性。的完整性。细胞存活的剂量-效应关系辐射射剂量与生物效量与生物效应的关系,的关系,简称称剂量量-效效应关系,是放射关系,是放射生物学研究的核心生物学研究的核心问题之一。之一。剂量量-效效应关系在放射生物学中是一个广关系在放射生物学中是一个广义的概念,指任何的概念,指任何一种生物效一种生物效应与与剂量的关系。量的关系。其中,其中,辐射射剂量与量与细胞效胞效应的关系,即的关系,即细胞存活的胞存活的剂量量-效效应关系研究最多,
19、关系研究最多,积累累资料也料也较为丰富。丰富。细胞存活的剂量-效应关系对于有增殖能力的于有增殖能力的细胞(如造血胞(如造血细胞、离体培养胞、离体培养细胞、胞、肿瘤瘤细胞等)凡是保留其增殖能力,能无限胞等)凡是保留其增殖能力,能无限产生子代的生子代的细胞,称胞,称之之为存活存活细胞胞。凡失去增殖能力,不能凡失去增殖能力,不能产生大量子代的生大量子代的细胞,称胞,称为不存活不存活细胞,即胞,即死死细胞胞。在离体培养条件下,一个存活在离体培养条件下,一个存活细胞可繁殖成一个胞可繁殖成一个细胞群体,胞群体,称之称之为克隆或集落。克隆或集落。细胞存活的剂量-效应关系对于那些不再增殖的已分化于那些不再增殖
20、的已分化细胞,如神胞,如神经细胞、肌胞、肌细胞、分泌胞、分泌细胞等,胞等,则以其是否以其是否丧失特殊功能来衡失特殊功能来衡量量细胞是否存活,保留机能者胞是否存活,保留机能者为存活存活细胞,失去功胞,失去功能者能者为死亡。死亡。细胞存活曲胞存活曲线,则是通是通过测量受不同量受不同辐射射剂量照射量照射后,有增殖能力的后,有增殖能力的细胞在体内、外克隆或集落形成胞在体内、外克隆或集落形成能力,即存活率的能力,即存活率的变化所化所绘制出的制出的剂量量-效效应曲曲线,也称之也称之为细胞存活曲胞存活曲线(cell survival curve)。细胞存活的剂量-效应关系细胞存活曲胞存活曲线主要用于研究以下
21、主要用于研究以下诸方方面放射生物学面放射生物学问题:1)各种各种细胞与胞与辐射射剂量的定量关系。量的定量关系。2)比比较各种因素各种因素对细胞放射敏感性的胞放射敏感性的影响。影响。3)观察有氧与乏氧状察有氧与乏氧状态下下细胞放射敏胞放射敏感性的改感性的改变。细胞存活的剂量-效应关系4)观察各种察各种辐射增敏射增敏剂的效果,或放射治的效果,或放射治疗合并化学合并化学药物治物治疗肿瘤的作用,或放射合并增温治瘤的作用,或放射合并增温治疗的作用。的作用。5)比比较不同不同LET射射线效效应。6)研究研究细胞的各种放射胞的各种放射损伤(致死性致死性损伤,潜在致死性,潜在致死性损伤,亚致死性致死性损伤)以
22、及以及损伤修复的放射生物学理修复的放射生物学理论问题。7)指指导临床分次放射治床分次放射治疗肿瘤。瘤。细胞存活的剂量-效应关系电离离辐射在射在细胞水平的效胞水平的效应已已经积累了大量累了大量资料,研究者料,研究者试图将将这些些资料系料系统化,概括化,概括为数学模型,以便于理解数学模型,以便于理解细胞反胞反应的的规律。律。指数指数“单击”曲曲线“多多击”或或“多靶多靶”曲曲线指数单击曲线在指数在指数单击曲曲线中,中,细胞(或生物大分子)的存活分数胞(或生物大分子)的存活分数为辐射射剂量的量的简单函数,函数,细胞存活率与照射胞存活率与照射剂量呈指数性反量呈指数性反比关系。比关系。这种情况种情况见于
23、病毒或于病毒或酶的的灭活及少数哺乳活及少数哺乳动物物细胞的射胞的射线杀伤。S:某:某剂量下量下细胞的存活分数胞的存活分数D:所受:所受剂量量k:常数,与射:常数,与射线性性质及及细胞敏感性胞敏感性有关有关指数单击曲线根据靶学根据靶学说的解的解释,上述情况属于,上述情况属于单击单靶模型靶模型,即在,即在细胞或生物大分子胞或生物大分子内存在着一个敏感的靶区,靶区被内存在着一个敏感的靶区,靶区被辐射射击中一次即可引起死亡或中一次即可引起死亡或灭活。活。这种曲种曲线称称为单击曲曲线。D=0时,S=1,100%存活D趋向于无穷大时,S=0D=1/k时,S=e-1=0.37,即引起细胞(或酶分子)63%死
24、亡(或灭活)的照射剂量为D37。存活曲线的斜率为1/D37。指数单击曲线有人将有人将1/K(D0)称)称为平均致死平均致死剂量量,即每个,即每个细胞胞平均受到一次打平均受到一次打击的的剂量。量。按照靶学按照靶学说解解释属于属于单靶靶单击的的结果。果。细胞内只存胞内只存在一个敏感区,靶区被在一个敏感区,靶区被击中一次即可引起中一次即可引起细胞死亡。胞死亡。给予予D0后,似乎是后,似乎是细胞胞应该全部死亡,全部死亡,实际上只有上只有63%的的细胞死亡,胞死亡,37%的的细胞幸免,胞幸免,这是因是因为射射线杀伤是一个随机是一个随机过程,程,细胞被射胞被射线击中的概率分配中的概率分配符合泊松分布。符合
25、泊松分布。指数单击曲线例如:当例如:当100个个细胞平均接受胞平均接受1次打次打击时,有,有37个个细胞未被胞未被击中,有中,有37个个细胞被胞被击中一次,中一次,18个被个被击中中2次,次,6个被个被击中中3次,偶有次,偶有1、2个个细胞被胞被击中中4-5次以上,次以上,总的的击中次数相中次数相加加还是是100次,因此只有次,因此只有37%未被未被击中的中的细胞存活。胞存活。指数单击曲线如果如果给予予2个个D0,死亡率也只是,死亡率也只是37%37%=13.7%。即使即使剂量很大,由于指数量很大,由于指数杀伤的关系,理的关系,理论上仍有少数上仍有少数细胞胞存活。存活。而在放射治而在放射治疗时
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