分子病与先天性代谢病ppt课件.ppt

分子病与先天性代谢病 分子病与先天性代谢病属单基因遗传病分子病（molecular disease）基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病。先天性代谢病（inborn errors of metabolism）编码酶蛋白的基因突变引起酶合成障碍，使机体代谢过程紊乱，由此产生的疾病，也称遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。第一节 分子病与先天性代谢病概述一、分子病（一）运输性蛋白病 1、异常血红蛋白症 2、地中海贫血（二）血浆蛋白病 1、凝血因子缺乏症（血友病）2、抗凝血因子缺乏症：抗凝血酶缺乏症，遗传性蛋白C系统缺乏症3、遗传性免疫缺陷病：无丙球血症 补体缺乏症（三）膜蛋白病1、膜骨架蛋白病：球形细胞增多症 椭圆形细胞增多症2、肌膜蛋白病：假肥大型肌营养不良症：Duchenne型（Duchenne muscular dystrophy,DMD）Becker型（Becker musclar dystrophy，BMD）DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。致病基因定位于Xp21.2p21.3，全长2300kb，是迄今人类认识的最大基因，约占X染色体长度的2%。此基因包含有70多个外显子，cDNA长约14kb，其产物是编码3685个氨基酸的抗肌萎缩蛋白。该蛋白与肌细胞膜上的Ca通道蛋白，ATP酶相结合形成Ca通道，调节细胞内Ca浓度。基因突变将导致抗肌萎蛋白缺陷，肌细胞膜上Ca通道活性增高，细胞内Ca浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，导致发病。主要临床表现：主要临床表现：1、进行性肌营养不良 2、腓肠肌假性肥大 3、下肢无力，行走呈鸭行步态 4、仰卧位起立 呈现Gower征 患者12岁左右下肢瘫痪，多在20岁前死于因心肌、呼吸肌受损导致的心力衰竭和呼吸衰竭。大多数患者有腓肠肌假性肥大，即并非肌肉发达而是肌纤维萎缩变性，结缔组织和脂肪组织增生；不同程度的心肌损害。3、膜转运载体蛋白病：肝豆状核变性 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 胱氨酸尿症 4、受体蛋白病：家族性高胆固醇血症肾性尿崩症睾丸女性化综合征抗胰岛素性糖尿病（四）遗传性胶原蛋白病 成骨不全症 Marfan综合征二、先天性代谢病GarrodGarrod首先提出首先提出“先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷”概念概念先天性代谢病发生的基本原理先天性代谢病发生的基本原理（一）氨基酸代谢病1.苯丙酮尿症 2.尿黑酸尿症 3.白化症（二）糖代谢病1.半乳糖血症2.糖原贮积症3.粘多糖累积症（三）脂类代谢病1.神经鞘脂累积症 GM2神经节苷脂累积症：氨基己糖苷酶A缺乏 高雪氏病：葡萄糖脑苷脂酶缺乏 2.粘脂累积症（四）嘌呤代谢病 如：Lesch-Nyhan综合征（自残综合征）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传性缺乏：反馈抑制作用减弱或消失，嘌呤合成加快，使尿酸增高。（五）卟啉代谢病（六）尿素循环代谢病如：精氨酸血症第二节第二节 血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病（hemoglobinopathy），与珠蛋白缺陷珠蛋白缺陷有关的一类疾病。一、血红蛋白及其遗传控制一、血红蛋白及其遗传控制（一）组成、结构血红蛋白血红蛋白（HemoglobinHemoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）类类链链 （,）类类链（链（,）组成人类组成人类6 6种血红种血红蛋白蛋白（二）遗传控制 1.珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇位于16pterp13.2，总长30 kb，包括两个重复的基因(1，2)，一个胚胎期的基因()，4个假基因。2.珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇位于11p15.5-pter，总长70 kb，包括一个胚胎期的基因，两个胎儿期的基因，两个成人阶段表达的和基因和假基因（）。3、正常人体发育过程中珠蛋白合成的演变及血红 蛋白的类型 胚胎早期先合成和Hb Gower（2 2）同时或稍后合成和Hb Gower（2 2）Hb Portland（2 2）12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主（2 2）。妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（2 2）。HbA2很少（22）。二、血红蛋白变异与异常血红蛋白症（一）血红蛋白变异：编码珠蛋白肽链的基因突变，引起血红蛋白的结构异常仅有结构异常，不致病 异常血红蛋白结构与功能异常，致病 异常血红蛋白症 （二）变异机制1.1.碱基替换（点突变）碱基替换（点突变）错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码，使肽链合成提前终止 例如，Hb Mckees-Rock 终止密码突变：指终止密码突变为可读密码而使肽链合成延 长到下一个终止密码。例如，Hb Constant Spring 2.碱基缺失或插入移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数 密码子缺失或插入：缺失或插入若干个密码子，不引起读码顺序的变化3.融合基因 减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换（三）异常血红蛋白症 1、镰形红细胞贫血症2、HbM病3、不稳定血红蛋白病4、氧亲合力改变的血红蛋白病镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia)发病机制：链基因第6位GAG突变为GTG，导致链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，正常血红蛋白HbA变为异常血红蛋白HbS。纯合子患者(ss)血红蛋白溶解度下降,使红细胞镰变。杂合子(As)，大部分无症状，氧分压低时可产生部分红细胞镰变及轻度贫血表现。遗传方式：常染色体隐性遗传或不完全显性遗传。主要临床表现主要临床表现：1、溶血性贫血 2、肝脾肿大 3、血管阻塞引起脑血栓、腹痛等Hb M病(高铁血红蛋白症)由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。常染色体显性遗传。高铁血红蛋白：Hb M Boston(58组酪)Hb M Iwate (87组酪)Hb M Hyde Park(92组酪Hb M Milwaukee(63缬谷)Hb Bristol不稳定血红蛋白病链第67位缬氨酸(valine)被天冬氨酸(Aspartic)取代，导致血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生沉淀而形成Heinz小体，造成溶血性贫血。常染色体显性遗传。三、地中海贫血（thalassemia）由于珠蛋白基因缺失或缺陷，导致某种珠蛋白肽链合成速率降低或完全不能合成，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，即链和非链不平衡而产生的溶血性贫血。也称为珠蛋白生成障碍性贫血。地贫：地贫、0 地贫 地贫：地贫、0地贫（一）地中海贫血 由于珠蛋白链合成减少或不能生成所致。如果一条染色体上的两个珠蛋白基因均发生突变或者缺失而丧失功能，使链生成完全受阻，这种单倍型称为0(地1)如果只有一个珠蛋白基因发生突变或者缺失而丧失功能，使链生成部分受阻，这种单倍型称为+(地2)。地中海贫血的临床类型 Hb Barts 胎儿水肿综合征 患病胎儿4个基因全部丧失功能（0/0）Hb H病 患者4个基因中有3个丧失功能（0/+）标准型地中海贫血患者4个基因中2个丧失功能（0/A 或+/+）静止型地中海贫血患者4个基因中1个丧失功能（+/A）胎胎 儿儿 水水 肿肿 表53 地中海贫血的类型 名 称 基因型缺失基因链的合成 Hb Barts 水肿胎儿综合征 0/0 -/-0%HbH病 +/0 -/-25%标准型地贫 A/0 /-50%+/+-/-静止型地贫 A/+-/75%正常 A/A /100%（二）地中海贫血 主要特征基因控制的链合成缺陷，持续产生和链临床类型1.重型地中海贫血 2.中间型地中海贫血 3.轻型地中海贫血 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺第三节 氨基酸代谢病一、苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（一）苯丙酮尿症的类型 1.经典型：苯丙氨酸羟化酶缺乏 2.非经典型：二氢喋呤还原酶缺陷 (二)经典型苯丙酮尿症 1.遗传机制：AR遗传，基因定位12q24.1,90kb,含13个外显子。基因突变多数为碱基替换，少数为外显子缺失 2.发病机理：(1)过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生的苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等从尿液和汗液排出，使患儿的头 发、皮肤和尿有特殊气味。(2)过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。(3)过量的苯丙氨酸抑制色氨酸羟化作用，影响色氨酸的代谢，5-羟色胺生成减少；旁路代谢产物堆积抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，-氨基丁酸生成减少。5-羟色胺、-氨基丁酸生成减少导致脑发育障碍。3.主要临床表现：34个月开始智力发育障碍。脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。尿、汗有特殊腐臭味4.治疗：饮食疗法，低苯丙氨酸饮食。PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色和虹膜色素减退，头发呈赤褐色右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。(三)非经典型苯丙酮尿症二氢生物喋呤(BH2)还原酶缺乏，二氢生物喋呤不能还原为四氢生物喋呤(BH4)，四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中需要辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为非经典型苯丙酮尿症，或恶性苯丙酮尿症。非经典型PKU与经典型PKU相似，但还可表现出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低等症状。二、尿黑酸尿症 尿黑酸氧化酶缺乏，尿中尿黑酸增加，AR遗传，基因定位于3q21-q23 主要临床表现：尿布黑褐色。尿黑酸尿，褐黄病，褐黄病性关节炎。三、白化病 酪氨酸酶缺乏，AR遗传，基因定位于11q14-21 临床表现：1、皮肤白皙，头发淡黄；2、虹膜、瞳孔淡红色或淡兰色；3、视网膜无色素，羞明，视物模糊视视网网膜膜无无色色素素