淋巴瘤分子诊断临床应用ppt课件.pptx
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1、新一代分子诊断技术在淋巴瘤诊断中的应用新一代分子诊断技术在淋巴瘤诊断中的应用为什么淋巴瘤很复杂为什么淋巴瘤很复杂为什么淋巴瘤很复杂为什么淋巴瘤很复杂?n来源于不同分化阶段细胞形成的恶性克隆性疾病,异质性大 n新的淋巴瘤分类将不同特点的淋巴瘤定义为不同疾病淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤的诊断及分类历史淋巴瘤的诊断及分类历史淋巴瘤的诊断及分类历史淋巴瘤的诊断及分类历史q早期,淋巴瘤的诊断及分类主要根据组织形态学和自然病程的发展过程q1994年,“REAL”(TheRevisedEuropeanAmericanLymphomaClassification)分类将形态学、免疫表型、分子遗传及临床特点结合起
2、来,从而把淋巴瘤分类为不同的亚型,并通过临床验证q2008年,WHO根据细胞免疫学的研究和分子学特征性标志的发现,将分类作了进一步的修订q2016年,进一步进行了修订3WHOWHOWHOWHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2016)(2016)(2016)(2016)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)单克隆B淋巴细胞增多(MBL)B细胞前淋巴细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾B细胞淋巴瘤/白血病,未分类淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS),IgMMu重链病Alpha重链病Gamma重链病意义未明的单克隆
3、丙种球蛋白病(MGUS),IgG/A浆细胞骨髓瘤孤立性骨浆细胞瘤髓外浆细胞瘤单克隆免疫球蛋白沉积病粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤(NMZL)滤泡性淋巴瘤(FL)儿童型滤泡性淋巴瘤伴有IRF4重组的大B淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),NOST细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL,腿型EBV阳性的DLBCL,NOSEBV阳性的粘膜皮肤溃疡与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔(胸腺)的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋
4、巴瘤原发性渗出性淋巴瘤HHV8阳性的DLBCL,NOS伯基特淋巴瘤伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤,伴有MYC和BCL2和/或BCL6重组高级别B细胞淋巴瘤,NOSB细胞淋巴瘤,不能分类型,具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的成熟B细胞淋巴瘤*T细胞前淋巴细胞性白血病*T细胞大颗淋巴细胞性白血病*NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病*侵袭性NK细胞白血病*儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴瘤*种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病*成人T细胞白血病/淋巴瘤*结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型*肠道病相关性T细胞淋巴瘤*单型性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤(原EATLII型)*胃肠道惰性T细胞淋
5、巴组织增殖性疾病*肝脾T细胞淋巴瘤*皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤*蕈样真菌病*Szary综合征*原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病*原发于皮肤的gamma-delta-T细胞淋巴瘤*原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤*原发于皮肤的肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤*原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞增殖性疾病*外周T细胞淋巴瘤,NOS*血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤*滤泡性T细胞淋巴瘤*伴有TFH表型的淋巴结外周T细胞淋巴瘤*间变性大细胞性淋巴瘤,ALK阳性*间变性大细胞性淋巴瘤,ALK阴性*隆胸相关间变性大细胞性淋巴瘤*霍奇金淋巴瘤*结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤*典型霍奇
6、金淋巴瘤*结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤*富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤*混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤*淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤*移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)*浆细胞增生*传染性单核细胞增多样PTLD*旺炽型滤泡增生型*多形性PTLD*单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)*典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD成熟T/NK细胞HL和PTLD分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟成熟B成熟成熟T/NKHL/PTLD患者患者化疗化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗HSCT巩固治疗巩固治疗疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残
7、留病检测(MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断鉴别诊断危险度分层危险度分层靶向药物选择靶向药物选择疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测(MRD)淋巴瘤检测基因淋巴瘤检测基因检测项目目基因基因基因基因区域区域试剂盒盒B淋巴瘤(IGgenes)IGH:(HA,HB,HC,HD,HE)VH-JH和DH-JHIGH:IGHIGK:(KA,KB)V-JIGK:IGIGL:(IGL)V-JIGL:IGT淋巴瘤(TCRgenes)TCRB:(BA,BB,BC)V-J和D-JTCRB:TCRTCRG:(GA,GB)V-JTCRG:TC
8、RTCRD:(TCRD)V-J,D-D,D-J,和 V-DTCRD:TCRNHL的各亚型:按发生频率排列的各亚型:按发生频率排列(全球(全球9 9个医学中心,个医学中心,14001400例例)73131%22%22%8%8%7%7%7%7%6%6%2%2%2%2%1%2%DLBCLDLBCL的发生的发生干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心生发中心淋巴结淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心生发中心DLBCL非生发中心非生发中心DLBCLSeminHematol.2015April;52(2):6776ClinCancerRes.2016Jan2
9、7.DLBCL不同亚型存在不同突变基因不同亚型存在不同突变基因MYD88和和CD79B与与DLBCLn在DLBCL患者中,MYD88基因和CD79B基因突变大部分出现在ABC型的患者n伴有该基因突变的DLCBL患者其发病年龄明显高于未突变者,这与ABC型DLBCL患者随着年龄增加该突变发生频率升高一致。BloodCancerJ.2013Sep;3(9):e139.MYD88 L256P可作为可作为WM/LPL的鉴别诊断标志的鉴别诊断标志nMYD88是一种接头蛋白,在TOLL样受体受到刺激后能够激活NF-KB和JAK-STAT信号通路n淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是具有浆细胞样分化特征的小B细胞淋
10、巴瘤,通常累及骨髓,淋巴结和脾n常伴有单克隆丙种球蛋白血症,多数为IgM型,少数为IgG和IgA,其中95%的LPL累及骨髓,同时伴有IgM型单克隆丙种球蛋白血症,被称为华氏巨球蛋白血症(WM)。n90以上的WM患者中存在MYD88L256P位点突变,而其他淋巴增殖性疾病患者以及健康供者中极少出现该突变,因此MYD88-L256P突变有利于WM/LPL与其他淋巴细胞疾病相鉴别NEnglJMed.2012;367(9):826-833HCL-VHCL-Vn占10%的HCLn在WHO2016年分类中,归类于脾B细胞淋巴瘤/白血病,未分类n与HCL不同之处:高血细胞计数Annex-1,CD25阴性B
11、RAF基因野生型约50%的患者出现MAP2K1突变对PA方案容易产生耐药,恶性程度高NatGenet.2014;46(1):8-10中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014年版)MAP2K1突变位点BRAF、MAP2K1可作为可作为HCL-V的鉴别诊断标志的鉴别诊断标志ClinCancerRes.2014;20(20):5240-54T细胞淋巴瘤所累及的基因改变细胞淋巴瘤所累及的基因改变中国人群中国人群NK/TNK/T淋巴瘤淋巴瘤常见突变常见突变NatGenet.2015Sep;47(9):1061-6儿童儿童T-ALLT-ALL相关突变基因相关突变基因JHematolOncol.2
12、015Apr24;8:42分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟成熟B成熟成熟T/NKHL/PTLD患者患者化疗化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗HSCT巩固治疗巩固治疗疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测(MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断鉴别诊断危险度分层危险度分层靶向药物选择靶向药物选择疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测(MRD)突变基因与突变基因与DLBCL预后的关系预后的关系SeminHematol.2015April;52(
13、2):6776ClinCancerRes.2016Jan27.滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤q淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)年龄60岁AnnArbor期;Hb120g/L;乳酸脱氢酶(LDH)正常上限;受累淋巴结枚。每个特征一分,根据得到的总分,将患者分为低危(分)、中危(分)和高危组(分)q7个基因的突变状态和临床风险因素的整合可改善接受一线免疫化疗法的滤泡淋巴瘤患者的预后,并且是一种鉴定治疗失败高危风险亚组的有效方法。q相关的工具:http:/www.glsg.de/m7-FLIPILancetOncol.2015;16(9):1111-1122基因突变可以帮助基因突变可以帮助FL鉴别诊断和预后分
14、期鉴别诊断和预后分期+MLL2(89%),EZH2(7.2%),CREBBP(32.6%),突变在FL中是早期事件+RRAGC只存在于FL,可以与DLBCL鉴别+EBF1、MYD88、TNFAIP3突变是晚期事件,发生于FL转化期NatureGeNetics201446:176-181NatureGeNetics201648:183-189J Clin Invest.2012;122(10):3424-3431.MYD88 L256P与与MGUSnMYD88-L256P也是IgM型MGUS较为常见的基因突变(55%)n高MYD88-L256P表达量容易向WM转化nMYD88-L256P与临床特
15、征、预后具有相关性,可作为疾病的目标监测分子,评估疾病的残留程度、疗效反应。Blood.2013Sep26;122(13):2284-5CXCR4可作为可作为WM/LPL的鉴别诊断和治疗预测标志的鉴别诊断和治疗预测标志n趋化因子受体-4(chemokinereceptor-4,CXCR4)属趋化因子家族,为G蛋白偶联的7次跨膜受体蛋白,基质细胞衍生因子-12是该受体的唯一配体nCXCR4突变出现30以上的LPL和20%以上的伴有IgM的MGUS患者中,但不存在伴有IgA或者IgG的MGUS患者中,因此CXCR4突变可作为此类疾病的鉴别诊断标志。nIbrutinib可用于治疗WM患者。MYD88
16、和CXCR4突变影响患者对这种药物的缓解。MYD88L265PCXCR4WT患者的效果最好(总缓解率100%,主要缓解率91.2%),MYD88L265PCXCR4WHIM患者总缓解率和主要缓解率分别为85.7%和61.9%,MYD88WTCXCR4WT患者分别为71.4%和28.6%。Blood.2014Mar13;123(11):1637-46NEnglJMed2015;372:1430-40TP53,NOTCH1,SF3B1,AND BIRC3TP53,NOTCH1,SF3B1,AND BIRC3突变可作为突变可作为CLL/SLLCLL/SLL预后标志预后标志nCLL/小淋巴细胞淋巴瘤(
17、SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。n CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓,而后者则主要累及淋巴结和骨髓。n该类患者的中位生存期约10年,但不同患者的预后呈高度异质性。n具有del(17p)和(或)p53基因突变的患者预后最差;ndel(11q)是另一个预后不良标志,但免疫化疗可以改善其预后。治疗预测:SF3B1突变或BIRC3异常与氟达拉滨耐药相关;NOTCH1突变的患者不能从新的CD20单抗Ofatumumab中获益;抗CD52单抗联合FC(氟达拉滨+环磷酰胺)方案可克服TP53突变对CLL的
18、不良影响;伴有SF3B1突变的患者可能与BTK抑制剂耐药相关,但却可从抗CD52单抗中获益。Blood.2013;121(8):1403-1412NOTCH1/2NOTCH1/2可作为可作为MCLMCL治疗预测标志治疗预测标志nNotch基因编码一类高度保守的细胞表面受体nNotch信号影响细胞正常形态发生的多个过程,包括多能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成。nNOTCH1/2突变出现10左右的MCL。n具有NOTCH1/2突变的肿瘤细胞表现出更强的侵袭性,并且与总生存期较差相关。ProcNatlAcadSciUSA.2013;110(45):18250-18255Blood.
19、2012;119(9):1963-1971.NOTCH1突变位点NOTCH2突变位点NOTCH1突变与MCL预后NOTCH2突变与MCL预后PTCL-NOSPTCL-NOS中的突变基因和预后中的突变基因和预后组蛋白甲基化通路(组蛋白甲基化通路(MLL2、KDM6A)基因突变预后差)基因突变预后差突变基因分布和频率Leukemia.2015;29(1):237-241分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟成熟B成熟成熟T/NKHL/PTLD患者患者化疗化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗HSCT巩固治疗巩固治疗疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测
20、微小残留病检测微小残留病检测(MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断鉴别诊断危险度分层危险度分层靶向药物选择靶向药物选择疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测(MRD)与淋巴瘤靶向治疗相关的基因突变与淋巴瘤靶向治疗相关的基因突变Nat.Rev.Clin.Oncol.11,585596(2014).目前已通过目前已通过FDA批准的靶向治疗药物批准的靶向治疗药物套餐套餐检测平台平台临床意床意义T细胞淋巴瘤热点30基因NGS辅助临床诊断,进行疾病分型,临床预后判断,指导靶向用药B细胞淋巴瘤热点47基因NGSNK/T细胞淋巴瘤热点
21、9基因NGS弥漫大B细胞淋巴瘤热点55基因NGS淋巴瘤热点53基因NGS淋巴瘤热点淋巴瘤热点5353基因基因序序号号检测基因基因序号序号检测基因基因序号序号检测基因基因序号序号检测基因基因1ARIDAARIDA15CREBBPCREBBP29LYNLYN43PtenPten2ATMATM16CRLF2CRLF230MEF2BMEF2B44PTPN1PTPN13BCL2BCL217CXCR4CXCR431MYCMYC45RHOARHOA4BCL6BCL618EP300EP30032MYD88MYD8846SOCS1SOCS15BIRC3BIRC319EPHA7EPHA733MYOM2MYOM24
22、7TAL1TAL16BTG1BTG120EZH2EZH234NOTCH1NOTCH148TELTEL7CARD11CARD1121FAT1FAT135NOTCH2NOTCH249TET2TET28CCND1CCND122FBXW7FBXW736PAX5PAX550TNFAIP3TNFAIP39CD20(KRT20)CD20(KRT20)23IDH2IDH237PDGFRBPDGFRB51TP53TP5310CD58CD5824IKZF1IKZF138PHF6PHF652TRAF2TRAF211CD79ACD79A25JAK1JAK139PIK3CAPIK3CA53WHSC1WHSC112CD7
23、9BCD79B26JAK2JAK240PIM1PIM113CDKN1ACDKN1A27KITKIT41PRDM1PRDM114CDKN2ACDKN2A28KMT2DKMT2D42Ps6kPs6k与治疗相关的基因与治疗相关的基因 ATMATM在Mantle细胞淋巴瘤中有41%的突变率,在生发中心B 细胞淋巴瘤突变率为13.64%,突变和失活可以导致基因不稳定性的增加、DNA双链断裂修复障碍,从而出现对放射的高度敏感。因此ATM 基因突变可作为预测放疗敏感性的分子标志物之一。BCL2BCL2基因是一种原癌基因,具有抑制凋亡的作用。BCL2抑制剂obatoclax(GX15-070)可以与许多BCL
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