7.HLA-MHC分子.ppt
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1、第七章第七章主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原2.2.组织相容性抗原(移植抗原)组织相容性抗原(移植抗原)基本概念基本概念1.1.组织相容性组织相容性5.5.主要组织相容性复合体(主要组织相容性复合体(MHC)MHC)4.4.次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 (mHS)mHS)3.3.主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(MHS)(MHS)1.1.组织相容性组织相容性n是指不同个体是指不同个体间组织移植移植时供者与受者供者与受者双方相互接受的程度。双方相互接受的程度。2.2.组织相容性(移植)抗原组织相容性(移植)抗原 n代表个体特异性的同种抗原称代表个体特异性的同种抗原
2、称为移植抗原或移植抗原或组织相相容性抗原。即容性抗原。即 两个两个遗传不同的个体之不同的个体之间进行移植行移植时,存在于,存在于组织或或细胞上的决定排斥反胞上的决定排斥反应的抗原。的抗原。3.3.主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(MHS)(MHS)n主要主要组织相容性抗原:相容性抗原:能能够引起急性移植排斥反引起急性移植排斥反应(强而迅速而迅速的排斥反的排斥反应)的同种异型抗原称)的同种异型抗原称为主要主要组织相容性抗原,相容性抗原,在在排斥反排斥反应中是最重要的。中是最重要的。n分布:分布:人人类主要主要组织相容性抗原分布在人体所有有核相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。胞表面
3、。由于由于该抗原首先在白抗原首先在白细胞表面被胞表面被发现,并且白并且白细胞是胞是进行此行此类抗原研究的最适宜材料来源抗原研究的最适宜材料来源,故人故人类主要主要组织相容性抗原称相容性抗原称为人白人白细胞抗原胞抗原(HLA)(HLA)。n主要主要组织相容性抗原包括多个系列相容性抗原包括多个系列,组成复成复杂的抗原系的抗原系统。4.4.次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 (mHS)mHS)n引起引起较弱排斥反弱排斥反应的抗原被称的抗原被称为次要次要组织相容性抗原。相容性抗原。5.5.主要组织相容性复合体(主要组织相容性复合体(MHC)MHC)概念:概念:是脊椎是脊椎动物某一染色体上物某
4、一染色体上编码主要主要组织相容性抗原、控制免相容性抗原、控制免疫疫细胞胞间相互相互识别、调节免疫免疫应答,并且决定个体答,并且决定个体组织相容性的一相容性的一组紧密密连锁的基因群。的基因群。命名:命名:在不同种属的哺乳在不同种属的哺乳类动物中物中,MHC,MHC编码的抗原系的抗原系统有不同的有不同的命名如小鼠命名如小鼠 MHCMHC分子分子 =H-2=H-2、人、人 MHC MHC 分子分子=HLA=HLA。但它。但它们的的组成、成、结构、分布和功能等相似。构、分布和功能等相似。概念区分:概念区分:MHCMHC、H-2H-2复合体、复合体、HLAHLA复合体复合体-基因(基因(DNADNA)M
5、HCMHC分子、分子、H-2H-2分子、分子、HLAHLA分子分子-抗原(蛋白抗原(蛋白质)第一节第一节 HLAHLA复合体复合体一一.HLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构二二.HLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征一一.HLA.HLA复合体的基因结构复合体的基因结构位置:位置:位于第位于第6 6对染色体短臂,共染色体短臂,共3600kb3600kb,分分类:按基因座在染色体上的位置分按基因座在染色体上的位置分为:HLA HLA 类、HLA HLA 类、HLA HLA 类基因区基因区按按编码产物的功能分物的功能分为:经典典HLAHLA基因基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因免疫无
6、关基因免疫无关基因1.HLA 1.HLA 类基因类基因经典的典的HLAHLA类基因:基因:HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C三个基三个基因座位,参与内源性抗原的因座位,参与内源性抗原的递呈和免疫呈和免疫调控控非非经典的典的HLAHLA类基因:基因:HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G等基等基因座位,参与免疫因座位,参与免疫调控控MHCMHC类相关相关链基因(基因(MICMIC):):功能基因和假基因功能基因和假基因2.HLA II2.HLA II类基因类基因经典的典的HLA IIHLA II类基因:基因:HLA-DPHLA-DP、HLA
7、-DQHLA-DQ、HLA-DRHLA-DR亚区,参与外源性抗原区,参与外源性抗原的的递呈和免疫呈和免疫调控控抗原加工相关基因:抗原加工相关基因:HLA-DMHLA-DM:HLA-DMA/DMB-HLA-DMA/DMB-正正调作用作用 HLA-DOHLA-DO:HLA-DOA/DOB-HLA-DOA/DOB-负调作用作用抗原加工相关基因抗原加工相关基因编码产物:物:抗原抗原肽转运运肽(TAPTAP):参与内源性抗原):参与内源性抗原肽的的转运运 低分子量多低分子量多肽(LMPLMP):参与内源性抗原的):参与内源性抗原的酶解解LMP-2,LMP-73.HLA 3.HLA 类基因类基因中央区基因
8、:中央区基因:位于位于HLA HLA 类和和 类基因之基因之间HLA IIIHLA III类基因包括:基因包括:补体成分体成分C4C4、C2C2、BfBf等基因等基因 2121羟化化酶基因(基因(CYP21ACYP21A,B B)肿瘤坏死因子(瘤坏死因子(TNFTNF、)基因)基因 热休克蛋白休克蛋白7070(HSP70HSP70)基因)基因 BAT1-9BAT1-9等等转录基因。基因。二二.HLA.HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征(一)多基因性(一)多基因性(二)多态性(二)多态性(三)单元型遗传和连锁不平衡(三)单元型遗传和连锁不平衡其中最其中最显著的是多著的是多态性,从而具有极性,
9、从而具有极为复复杂的多的多样性。从性。从遗传水平上水平上调控免疫控免疫应答功能。答功能。(一)多基因性(一)多基因性HLAHLA复合体具有多基因性,即在同一个体中,复合体具有多基因性,即在同一个体中,HLAHLA复合体基因复合体基因座位在数量和座位在数量和结构上具有多构上具有多样性。性。HLAHLA基因座位按其基因座位按其产物的功能被分物的功能被分为三群,即三群,即经典典HLAHLA基因、基因、免疫功能相关基因以及免疫无关基因。免疫功能相关基因以及免疫无关基因。HLAHLA基因座按在染色体上的位置分基因座按在染色体上的位置分为HLA-IHLA-I、HLA-IIHLA-II和和HLA-IIIHL
10、A-III类基因区。基因区。HLA-IHLA-I类基因区含数十个基因座基因区含数十个基因座,如如HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C 等。等。HLA-HLA-类基因区含数十个基因座,如基因区含数十个基因座,如HLA-DRHLA-DR、-DP-DP和和-DQ-DQ等。等。(二)多态性(二)多态性多多态性:性:是指在一随机婚配的群体中是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座染色体同一基因座位有两种以上基因型位有两种以上基因型,即可能即可能编码二种以上的二种以上的产物。物。HLAHLA复合体是人体最复复合体是人体最复杂的基因复合体的基因复合体,有高度的多有高度的多态性。性。从群体中各基因座位等
11、位基因(及其从群体中各基因座位等位基因(及其产物)的数量构成上,物)的数量构成上,反映反映HLAHLA复合体的高度多复合体的高度多样性。性。HLAHLA复合体的多复合体的多态性性现象主要由于其有独特的象主要由于其有独特的遗传特征。特征。1.1.复等位基因复等位基因众多众多等位基因:等位基因:位于一位于一对同源染色体上同源染色体上对应位置的一位置的一对基因称基因称为等位基因。等位基因。复等位基因:复等位基因:由于群体中的突由于群体中的突变,同一座位所可能出同一座位所可能出现的基因的基因系列称系列称为复等位基因。复等位基因。HLAHLA复合体的每一座位均存在复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基
12、因。数众多的复等位基因。如表如表7-1 P747-1 P74即使即使仅以以HLA-IHLA-I和和IIII类12个主要的功能基因个主要的功能基因计算,在随机算,在随机组合的情况下人群中可能出合的情况下人群中可能出现10 个个HLAHLA基因型。基因型。8-108-102.2.多基因性多基因性经典典HLAHLA基因座有基因座有6 6个:个:HLA-IHLA-I类基因座有基因座有HLA-AHLA-A、-B-B、-C-CHLA-HLA-类基因座有基因座有HLA-DRHLA-DR、-DQ-DQ 、-DP-DP3.3.共显性共显性遗传遗传 共共显性:性:一一对同源染色体上同一基因座位的每一同源染色体上同
13、一基因座位的每一对等位基因均等位基因均为显性称性称为共共显性。性。HLAHLA基因均基因均为显性基因,都能性基因,都能编码相相应的抗原分的抗原分子表达于子表达于细胞膜上,从而大大增加了人群中的胞膜上,从而大大增加了人群中的HLAHLA表型的多表型的多样性,达到性,达到10 10 数量数量级。除了同卵除了同卵孪生者外,无关个体生者外,无关个体间HLAHLA型型别完全相完全相同的可能性小。同的可能性小。7 7(三三)单元型遗传单元型遗传和和连锁不平衡连锁不平衡 基因型:基因型:指指HLAHLA基因在体基因在体细胞两条染色体上的胞两条染色体上的组合。合。表型:表型:指某一个体指某一个体HLAHLA抗
14、原的特异性型抗原的特异性型别。单元型:元型:指指HLAHLA基因在同一条染色体上的基因在同一条染色体上的组合。合。在在HLAHLA复合体中,同一染色体上复合体中,同一染色体上紧密密连锁的等位基因很的等位基因很少少发生同源染色体生同源染色体间的交的交换,构成一个构成一个单元型。元型。在在遗传过程中程中,HLA,HLA单元型作元型作为一个完整的一个完整的遗传单位由位由亲代代传给子代。子代。HLA HLA 单元型元型终生不生不变,可作,可作为个体的个体的遗传标志。志。单元型遗传单元型遗传人是二倍体人是二倍体动物物,子代的两个子代的两个HLAHLA单元型分元型分别来自父母双方。来自父母双方。父母、同胞
15、间父母、同胞间HLAHLA单元型型别会出现四种可能性:单元型型别会出现四种可能性:u亲代与子代之代与子代之间必然而且只能有一个必然而且只能有一个单元型相同元型相同u同胞同胞间两个两个单元型完全相同的率元型完全相同的率为25%25%;u同胞同胞间两个两个单元型完全不同的机率元型完全不同的机率为25%;25%;u同胞同胞间一个一个单元型相同的机率元型相同的机率为50%50%。这一一遗传特点在器官移植供者的特点在器官移植供者的选择以及法医的以及法医的亲子子鉴定中定中得到得到应用。用。连锁不平衡连锁不平衡HLAHLA多基因座位多基因座位组成成单体型体型时,并非完全随机,并非完全随机组合,某些合,某些基
16、因比其他基因基因比其他基因连锁在一起的在一起的频率高或低,率高或低,这种种现象叫象叫连锁不平衡。不平衡。是群体中各是群体中各是群体中各是群体中各HLAHLAHLAHLA等位基因非随机地等位基因非随机地等位基因非随机地等位基因非随机地组组成成成成单单元型的元型的元型的元型的现现象。象。象。象。连锁不平衡可能不平衡可能导致某些个体致某些个体间MHCMHC相似甚至完全相同。相似甚至完全相同。第二节第二节HLAHLA分子结构及功能分子结构及功能n一、一、HLAHLA分子结构分子结构n二、抗原肽二、抗原肽-HLA-HLA分子复合物分子复合物n三、三、HLAHLA分子分子的表达的表达n四、四、MHCMHC
17、分子分子的生物学功能的生物学功能 (一)(一)HLA-IHLA-I类分子类分子 链:链:HLA-IHLA-I类基因编码类基因编码链:链:2m2m,非,非HLA-IHLA-I类基因编码(类基因编码(15#15#)(一)(一)HLA-IHLA-I类分子类分子HLA-IHLA-I类分子由分子由链和和2m2m非共价非共价结合合组成成分分为四区:四区:1.1.抗原抗原肽结合区:合区:1 1+2 2 与抗原与抗原肽结合的部位,多合的部位,多态性区域,决性区域,决定了定了肽类结合及合及细胞胞识别的特异性和的特异性和亲和力。和力。2.2.非多非多态区(免疫球蛋白区(免疫球蛋白样区):区):3 3+2m 2m
18、与免疫球蛋白的恒定区与免疫球蛋白的恒定区有同源性。有同源性。3 3:MHC-IMHC-I类分子与分子与CD8CD8类分子分子结合的部位:合的部位:2m2m:维持持的天然构形及其分子表达。的天然构形及其分子表达。3.3.跨膜区:跨膜区:将将HLA-IHLA-I类分子固定于分子固定于细胞膜上胞膜上4.4.胞胞浆区:区:与与细胞内外信息胞内外信息传递有关。有关。HLA-IHLA-I类分子的类分子的抗原结合槽抗原结合槽由由11和和22组成的成的肽结合区,两端呈封合区,两端呈封闭状状态由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片片层组成成容容纳8 81010个氨基酸残基个氨基酸残基组成的抗原成的抗原肽结合、合
19、、递呈内源性抗原呈内源性抗原肽给CD8CD8+T T细胞胞多多态性区:决定性区:决定HLAHLA类分子多分子多态性的主要部位性的主要部位123 链:链:34 kDa34 kDa 链:链:2929 kDa kDa(二)(二)HLA-IIHLA-II类分子类分子(二)(二)HLA-IIHLA-II类分子类分子HLA-IIHLA-II类分子由分子由链和和链组成的异源二聚体(糖蛋白)成的异源二聚体(糖蛋白)分分为四区:四区:1.1.抗原抗原肽结合区:合区:1 1+1 1 与抗原与抗原肽结合的部位,多合的部位,多态性区域,性区域,决定了决定了肽类结合及合及细胞胞识别的特异性和的特异性和亲和力。和力。2.
20、2.非多非多态区:区:2 2+2 2 与免疫球蛋白的恒定区有同源性,是与免疫球蛋白的恒定区有同源性,是 HLA-IIHLA-II类分子的分子的 2 2与与CD4CD4类分子分子结合的部位。合的部位。3.3.跨膜区:跨膜区:将将MHC-IIMHC-II类分子固定于分子固定于细胞膜上。胞膜上。4.4.胞胞浆区:区:与与细胞内外信息胞内外信息传递有关。有关。HLA-IIHLA-II类分子抗原结合槽类分子抗原结合槽1 1 和和11结构域构域组成的成的肽结合区,两端呈开放合区,两端呈开放结构构由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片片层组成成容容纳10103030个氨基酸残基个氨基酸残基组成的多成的多肽结
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