分子肿瘤概论(研究生)学生总结ppt课件.ppt
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1、 绪绪 论论 重庆医科大学病理教研室重庆医科大学病理教研室 王娅兰王娅兰 教授教授(博士生导师博士生导师)分子病理学分子病理学(molecular pathology)(molecular pathology)基本概念基本概念 现代分子生物学现代分子生物学 vs vs 传统病理学传统病理学 疾病发生过程中疾病发生过程中 分子事件及其与疾病发生的关系分子事件及其与疾病发生的关系 揭示揭示 根本机制根本机制 个性化治疗依据个性化治疗依据 本课程基本内容本课程基本内容 针对基本病理过程针对基本病理过程 分子事件分子事件本课程组人员构成本课程组人员构成 分子肿瘤概论分子肿瘤概论一、有关肿瘤的基本概念(
2、复习)一、有关肿瘤的基本概念(复习)肿瘤(肿瘤(tumor,neoplasm)tumor,neoplasm)基因水平基因水平 调控失常调控失常 异常增生异常增生 新生物新生物肿瘤生物学行为肿瘤生物学行为-浸润、转移能力浸润、转移能力 浸润浸润 (invasion)(invasion):起源处迁移:起源处迁移 侵入周围邻近组织侵入周围邻近组织转移转移(metastasis)(metastasis):从原发部位从原发部位血管、淋巴管、体腔血管、淋巴管、体腔它处继续生长它处继续生长与原发瘤同样类型肿瘤与原发瘤同样类型肿瘤 (转移瘤或继发瘤)(转移瘤或继发瘤)转移的途径转移的途径浸润生长是恶性肿瘤生长
3、的特点,浸润生长是恶性肿瘤生长的特点,也是肿瘤转移过程必经的第一步。也是肿瘤转移过程必经的第一步。肿瘤的组织结构肿瘤的组织结构 实质实质 (parenchyma)parenchyma)间质间质 (mesenchyma,stroma)mesenchyma,stroma)肿瘤间质的主要成分肿瘤间质的主要成分1 1 血管血管毛细血管,小动、静脉毛细血管,小动、静脉血窦样血管血窦样血管血管球样增生血管球样增生 血管内皮增生肿胀,绒癌、浅表皮肤黑色素瘤则无血血管内皮增生肿胀,绒癌、浅表皮肤黑色素瘤则无血管,通过弥散获氧管,通过弥散获氧2 2 结缔组织间质结缔组织间质 (1 1)纤维和基质)纤维和基质 胶
4、原纤维胶原纤维 常规常规 HE HE-红红 特殊化学染色特殊化学染色 VGVG 改良法改良法-红红 Masson Masson-兰色兰色 构成成分构成成分 I II IIII II III型胶原原纤维型胶原原纤维 又由相应原纤维分子构成又由相应原纤维分子构成 免疫组化或分子生物学方法可区别免疫组化或分子生物学方法可区别弹力纤维弹力纤维 常规常规 HEHE-淡红色淡红色 特殊化学染色特殊化学染色 WeigertWeigert或或Verhceff-Verhceff-暗兰或黑色,弹力暗兰或黑色,弹力 酶消化后阴性酶消化后阴性 网状纤维网状纤维 银染银染-黑色,故也称嗜银纤维。黑色,故也称嗜银纤维。P
5、AS-PAS-强阳性强阳性 成分成分 胶原蛋白为主要成分胶原蛋白为主要成分 细胞间质网状纤维细胞间质网状纤维-型胶原蛋白型胶原蛋白 基底膜网状纤维基底膜网状纤维-型胶原蛋白和型胶原蛋白和 层黏连蛋白(层黏连蛋白(lamininlaminin)纤维黏连蛋白纤维黏连蛋白 FibronectinFibronectin(FNFN)作用作用 A.A.连接基质中各种成分连接基质中各种成分 B.B.介导细胞外基质成分与细胞表面连接介导细胞外基质成分与细胞表面连接黏蛋白黏蛋白 又称蛋白多糖(又称蛋白多糖(proteoglycanproteoglycan)如透明质酸,硫酸肝素等如透明质酸,硫酸肝素等 骨黏素骨黏
6、素 (osteonectinosteonectin)(2 2)基底膜)基底膜 (basement membrane,BM)(basement membrane,BM)多种成分多种成分 与肿瘤浸润关系密切与肿瘤浸润关系密切 型胶原型胶原 -不形成纤维,与不形成纤维,与、型胶原不同型胶原不同 层黏连蛋白层黏连蛋白 (laminin,LMlaminin,LM)-有与细胞膜有与细胞膜LM LM 受体相结合的位点受体相结合的位点 (3 3)细胞成分)细胞成分 固有的细胞成分固有的细胞成分 -纤维母细胞和纤维细胞纤维母细胞和纤维细胞-肌纤维母细胞肌纤维母细胞 -间充质细胞间充质细胞 -巨噬细胞巨噬细胞-树
7、突状细胞树突状细胞 反应性细胞成分反应性细胞成分 各种细胞浸润各种细胞浸润 -淋巴细胞淋巴细胞 最常见最常见 -浆细胞浆细胞 -巨噬细胞巨噬细胞 都属免疫活性细胞都属免疫活性细胞 二、肿瘤浸润、转移的分子机制二、肿瘤浸润、转移的分子机制(一)肿瘤细胞的浸润转移(一)肿瘤细胞的浸润转移 1.1.肿瘤细胞增殖和扩展肿瘤细胞增殖和扩展 浸润转移的前提和基础浸润转移的前提和基础 2.2.肿瘤血管生成肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)(tumor angiogenesis)肿瘤浸润转移的必要条件肿瘤浸润转移的必要条件3.3.肿瘤细胞分离脱落,与细胞外基质黏附肿瘤细胞分离脱落,与细胞外基
8、质黏附 (1 1)瘤细胞表面负电荷增加)瘤细胞表面负电荷增加 (2 2)瘤细胞黏附力的改变)瘤细胞黏附力的改变 瘤细胞自身结构异常瘤细胞自身结构异常 瘤细胞同质黏附力下降瘤细胞同质黏附力下降 指同种瘤细胞之间的黏附力指同种瘤细胞之间的黏附力瘤细胞异质黏附力增加瘤细胞异质黏附力增加 指肿瘤细胞与其它不同细胞及间质的黏附力指肿瘤细胞与其它不同细胞及间质的黏附力同质黏附力降低,有利于肿瘤细胞分离;同质黏附力降低,有利于肿瘤细胞分离;异质黏附力的增加,有利于瘤细胞与基底膜、间质成分粘附并异质黏附力的增加,有利于瘤细胞与基底膜、间质成分粘附并穿过这些组织穿过这些组织均由黏附因子介导均由黏附因子介导通过配
9、通过配-受体之间的识别和结合实现受体之间的识别和结合实现 (3 3)肿瘤黏附因子)肿瘤黏附因子(adhesion molecules)(adhesion molecules)细胞表面结构细胞表面结构 钙黏蛋白钙黏蛋白(cadherin)(cadherin)又称为钙连接素,钙黏素。又称为钙连接素,钙黏素。依赖细胞外钙依赖细胞外钙 介介导导钙钙离离子子依依赖赖性性细细胞胞与与细细胞胞(同同源源细细胞胞)的的黏附黏附 据分布不同据分布不同 E-E-钙黏蛋白钙黏蛋白 P-P-钙黏蛋白钙黏蛋白 N-N-钙黏蛋白钙黏蛋白 H-cad H-cad 整合素整合素(integrin)(integrin)-细胞表
10、面糖蛋白细胞表面糖蛋白 ,约有,约有20 20 多个亚型多个亚型 -各种肿瘤细胞表面整合素种类不同各种肿瘤细胞表面整合素种类不同-肿瘤生长各个阶段表达水平也不同肿瘤生长各个阶段表达水平也不同 免免 疫疫 球球 蛋蛋 白白 超超 基基 因因 家家 族族(immunoglobulin(immunoglobulin superfamily)superfamily)主要参与细胞与细胞间的连接主要参与细胞与细胞间的连接 ICAM-1 ICAM-1(细胞间黏附分子(细胞间黏附分子-1-1)VCAM-1 VCAM-1(血管黏附因子)(血管黏附因子)NCAM NCAM(神经细胞黏附因子)(神经细胞黏附因子)其
11、它其它 包括包括CEA CEA、DCCDCC选择素选择素(selectin)(selectin)内源性植物凝血素(凝集素)内源性植物凝血素(凝集素)作用作用 介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附 选择素家族包括:选择素家族包括:P-selectin P-selectin E-selectin E-selectin L-selectin L-selectin CD44 CD44 及其它及其它 CD 44(CD 44(透明质酸受体透明质酸受体)路易斯寡糖(路易斯寡糖(SLESLEX X,,s-Lewis,s-LewisX X )4.4.瘤细胞的迁移瘤细胞的迁移(migr
12、ation)(migration)及化学趋向性及化学趋向性 (1)(1)瘤细胞的运动瘤细胞的运动 黏附;肌动蛋白、微管、中间丝黏附;肌动蛋白、微管、中间丝 (2)(2)瘤细胞运动的调节瘤细胞运动的调节据其作用,大致可分为两大类:据其作用,大致可分为两大类:仅影响运动的因子仅影响运动的因子 迁移刺激因子(迁移刺激因子(MSFMSF)既影响运动又影响生长的因子既影响运动又影响生长的因子 AMF(AMF(自分泌运动因子自分泌运动因子)HGF/SF HGF/SF(肝细胞生长因子(肝细胞生长因子/分散因子分散因子)(3)(3)瘤细胞的化学趋向性瘤细胞的化学趋向性 21KD 21KD 的蛋白质的蛋白质 骨
13、吸收因子骨吸收因子 5.5.细胞外基质的降解细胞外基质的降解(1)(1)肿瘤浸润细胞外基质的步骤肿瘤浸润细胞外基质的步骤 Liotta 1986Liotta 1986年提出年提出 第一步第一步 黏附于基底膜或其他间质成分黏附于基底膜或其他间质成分 第二步第二步 分泌蛋白酶并激活分泌蛋白酶并激活,降解瘤细胞降解瘤细胞 邻近的细胞外基质邻近的细胞外基质 第三步第三步 进入受蛋白酶降解的基质区域内进入受蛋白酶降解的基质区域内 (2)(2)肿瘤细胞产生的蛋白水解酶肿瘤细胞产生的蛋白水解酶丝氨酸蛋白酶类及其抑制因子丝氨酸蛋白酶类及其抑制因子 纤溶酶纤溶酶基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶(matrix me
14、talloproteinases,MMPmatrix metalloproteinases,MMP)需钙、锌离子作辅助因子需钙、锌离子作辅助因子 MMP MMP 分类分类 胶原酶:如间质胶原酶胶原酶:如间质胶原酶 (CollagenaseCollagenase)明胶酶:如明胶酶明胶酶:如明胶酶A(gelatinase A)A(gelatinase A)间质溶素:如间质溶素间质溶素:如间质溶素1 1、2 2 膜型基质金属蛋白酶:膜型基质金属蛋白酶:、型型 胱氨酸蛋白酶类胱氨酸蛋白酶类 Cathepsin B Cathepsin B 天(门)冬氨酸蛋白酶天(门)冬氨酸蛋白酶 cathepsin D
15、,E cathepsin D,E 6.6.瘤细胞以主动方式入循环管道并形成栓子瘤细胞以主动方式入循环管道并形成栓子 微小淋巴管、微小静脉壁微小淋巴管、微小静脉壁 缝隙缝隙 血管血管 基底膜缺损基底膜缺损 瘤细胞存在形式瘤细胞存在形式 单个单个 成团成团 同类癌栓同类癌栓 异类癌栓异类癌栓 黏附分子对其发挥调节作用黏附分子对其发挥调节作用 7.7.在在特特定定器器官官的的毛毛细细血血管管滞滞留留并并黏黏着着,再再次次穿穿过过血血管管壁壁并并定定居居、增殖增殖 器官特异性(选择性)机制器官特异性(选择性)机制 (1)(1)黏附分子的作用黏附分子的作用 (2)(2)化学趋化因子(归巢现象化学趋化因子
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