DNA损伤与修复ppt课件.ppt
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1、DNA损伤与修复损伤与修复 DNA Damage and Repair第十五章第十五章各各种种体体内内外外因因素素所所导导致致的的DNA组组成成与与结结构构的的变化称为变化称为DNA损伤(损伤(DNA damage)其一,其一,DNA的组成和结构发生永久性改的组成和结构发生永久性改变,即突变变,即突变 a.基因型突变基因型突变 b.表型突变表型突变其二,导致其二,导致DNA失去作为复制和失去作为复制和/或转录或转录的模板的功能的模板的功能 DNA损伤的后果损伤的后果:生物多样性依赖于:生物多样性依赖于:DNADNA突变突变DNADNA修复修复平衡平衡DNA损伤DNA Damage第一第一节一、
2、多种因素通过不同机制导致一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤损伤(一)体内因素(一)体内因素 DNA复制错误复制错误 DNA自身的不稳定性自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧机体代谢过程中产生的活性氧nDNA复制错误:复制错误:在在在在DNADNADNADNA复制过程中,碱基的异构互变、复制过程中,碱基的异构互变、复制过程中,碱基的异构互变、复制过程中,碱基的异构互变、4 4 4 4种种种种dNTPdNTPdNTPdNTP之间浓度之间浓度之间浓度之间浓度的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配DNADNAD
3、NADNA复制的错配率约复制的错配率约复制的错配率约复制的错配率约1/101/101/101/1010101010复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是特别是特别是特别是DNADNADNADNA上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广泛分布,导致泛分布,导致泛分布,导致泛分布,导致DNADNADNADNA复制系统工作时可能出现复制系统工作时可能出现复制系统工作时可能出现复制
4、系统工作时可能出现“打滑打滑打滑打滑”现象,现象,现象,现象,使得新生成的使得新生成的使得新生成的使得新生成的DNADNADNADNA上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性X X X X综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。nDNA自身的不稳定性自身的不稳定性 :DNADNADNADNA结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是DNADNADNADNA自发
5、性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和最重要的因素。最重要的因素。最重要的因素。最重要的因素。当当当当DNADNADNADNA受热或所处环境的受热或所处环境的受热或所处环境的受热或所处环境的pHpHpHpH值发生改变时,值发生改变时,值发生改变时,值发生改变时,DNADNADNADNA分子上分子上分子上分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基的的的的丢失丢失丢失丢失或或或或脱落脱落脱落脱落,其
6、中以,其中以,其中以,其中以脱嘌呤脱嘌呤脱嘌呤脱嘌呤最为普遍。最为普遍。最为普遍。最为普遍。含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应自发脱氨基反应自发脱氨基反应自发脱氨基反应,转变为另一种碱,转变为另一种碱,转变为另一种碱,转变为另一种碱基,即基,即基,即基,即碱基的转变碱基的转变碱基的转变碱基的转变,如,如,如,如C C C C转变为转变为转变为转变为U U U U,A A A A转变为转变为转变为转变为I I I I(次黄嘌呤)(次黄嘌呤)(次黄嘌呤)(次黄嘌呤)等。等。等。等。(二)体外因素(二)体外因素物理因素物理因素化学因素化学因
7、素生物因素生物因素n物理因素:物理因素:电离辐射、紫外线电离辐射、紫外线(ultra violet,UV)常见的二聚体:常见的二聚体:T-TT-T,C-T,C-C,C-T,C-Cn化学因素:化学因素:自由基导致的自由基导致的自由基导致的自由基导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤碱基类似物导致的碱基类似物导致的碱基类似物导致的碱基类似物导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的DN
8、ADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 n化学因素:化学因素:物理和化学因素对物理和化学因素对DNA的损伤的损伤 二、二、DNA损伤有多种类型损伤有多种类型 碱基脱落碱基脱落碱基结构破坏碱基结构破坏嘧啶二聚体形成嘧啶二聚体形成DNA单链或双链断裂单链或双链断裂DNA交联交联n碱基损伤与糖基破坏:碱基损伤与糖基破坏:化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。改变碱基的性质。改变碱基的性质。改变碱基的性质。由于碱基损伤或糖基破坏,在由于碱基损伤或糖基破坏,在由于碱基损
9、伤或糖基破坏,在由于碱基损伤或糖基破坏,在DNADNADNADNA链上可能形链上可能形链上可能形链上可能形成一些不稳定点,最终可导致成一些不稳定点,最终可导致成一些不稳定点,最终可导致成一些不稳定点,最终可导致DNADNADNADNA链的断裂。链的断裂。链的断裂。链的断裂。n碱基之间发生错配碱基之间发生错配 :碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质,导致碱基的性质,导致碱基的性质,导致碱基的性质,导致DNADNADNADNA序列中的错误配对。序列中的错误配对。序列
10、中的错误配对。序列中的错误配对。在正常的在正常的在正常的在正常的DNADNADNADNA复制过程中,存在着一定比例的复制过程中,存在着一定比例的复制过程中,存在着一定比例的复制过程中,存在着一定比例的自发碱基错配。自发碱基错配。自发碱基错配。自发碱基错配。最常见的是组成最常见的是组成最常见的是组成最常见的是组成RNARNARNARNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到入到入到入到DNADNADNADNA分子中。分子中。分子中。分子中。nDNA链发生断裂:链发生断裂:电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射、化学毒剂化学毒剂化学毒剂化学毒剂、磷酸
11、二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖脱氧戊糖脱氧戊糖脱氧戊糖的破坏的破坏的破坏的破坏、碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落都是引起都是引起都是引起都是引起DNADNADNADNA断裂的原因。断裂的原因。断裂的原因。断裂的原因。碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起DNADNADNADNA双螺旋局部变性,形双螺旋局部变性,形双螺旋局部变性,形双螺旋局部变性,形成酶敏感性位点,特异的核酸内切酶能识别并切割这成酶敏感性位点,特异的核酸内切酶能识别并切割这成酶敏感性位点,特异的核酸内
12、切酶能识别并切割这成酶敏感性位点,特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位,造成链断裂。样的部位,造成链断裂。样的部位,造成链断裂。样的部位,造成链断裂。DNADNADNADNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA-DNA-DNA-DNA-糖糖糖糖基化酶除去,形成基化酶除去,形成基化酶除去,形成基化酶除去,形成无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点(apurinic-apurinic-apurinic-apurinic-apyrimidinic site,apyri
13、midinic site,apyrimidinic site,apyrimidinic site,AP siteAP siteAP siteAP site),或称无碱基位点(),或称无碱基位点(),或称无碱基位点(),或称无碱基位点(abasic abasic abasic abasic sitesitesitesite),这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。),这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。),这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。),这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。nDNA 的共价交联:的共价交联:ppDNADNADNADNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的
14、碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合,称为基以共价键结合,称为基以共价键结合,称为基以共价键结合,称为DNADNADNADNA链间交联链间交联链间交联链间交联(DNA DNA DNA DNA interstrand cross-linkinginterstrand cross-linkinginterstrand cross-linkinginterstrand cross-linking)。)。)。)。ppDNADNADNADNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合,称分子中同一条链中
15、的两个碱基以共价键结合,称分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合,称分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合,称为为为为DNADNADNADNA链内交联链内交联链内交联链内交联(DNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linking)。)。)。)。ppDNADNADNADNA分子还可与蛋白质以共价键结合,称为分子还可与蛋白质以共价键结合,称为分子还可与蛋白质以共价键结合,称为分子还可与蛋白质以共价键结合,称为DNA-DN
16、A-DNA-DNA-蛋白蛋白蛋白蛋白质交联质交联质交联质交联(DNA protein cross-linkingDNA protein cross-linkingDNA protein cross-linkingDNA protein cross-linking)。)。)。)。DNA损伤可导致损伤可导致碱基置换碱基置换缺失缺失 插入插入 重排重排转换转换颠换颠换DNA分子上的碱基错配称点突变分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。自发突变和不少化学诱变都能引起自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基上某一碱基的置换。的置换。点突变发生在基因的编码区,可导致氨基酸改变。点
17、突变发生在基因的编码区,可导致氨基酸改变。(一)错配可导致编码氨基酸的改变(一)错配可导致编码氨基酸的改变发生在同型碱基之间,即嘌呤代替另发生在同型碱基之间,即嘌呤代替另一嘌呤,或嘧啶代替另一嘧啶。一嘌呤,或嘧啶代替另一嘧啶。1).转换转换发生在异型碱基之间,即嘌呤变嘧啶发生在异型碱基之间,即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。或嘧啶变嘌呤。2).颠换颠换错配分类错配分类镰形红细胞贫血病人镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)亚基亚基N-val his leu thr pro val glu C 肽链肽链CAC GTG基因基因正常成人正常成人Hb(HbA)亚基亚基N-val his leu thr pro gl
18、u glu C 肽链肽链CTC GAG基因基因n镰形红细胞贫血病人镰形红细胞贫血病人(二)缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸(二)缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变排列顺序发生改变缺失:缺失:一个碱基或一段核苷酸链从一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子大分子上消失。上消失。插入:插入:原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到入到DNA大分子中间。大分子中间。缺失或插入都可导致缺失或插入都可导致框移突变框移突变。框移突变框移突变是指三联体密码的阅读方式改变,造是指三联体密码的阅读方式改变,造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。成蛋白质氨基酸排列顺序
19、发生改变。谷谷 酪酪 蛋蛋 丝丝5 G C A G U A C A U G U C 丙丙 缬缬 组组 缬缬正常正常5 G A G U A C A U G U C 缺失缺失Cn缺失引起框移突变:缺失引起框移突变:(三)重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病(三)重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病DNA分子内较大片段的交换,称为重组或分子内较大片段的交换,称为重组或重排。重排。移位的移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置可以在新位点上颠倒方向反置(倒位),也可以在染色体之间发生交换(倒位),也可以在染色体之间发生交换重组。重组。n由基因重排引起的两种地中海贫血基因型:由基因重排引起的两种地中海贫血基因
20、型:DNADNA损伤(突变)可能造成两种结果:其一是损伤(突变)可能造成两种结果:其一是损伤(突变)可能造成两种结果:其一是损伤(突变)可能造成两种结果:其一是导致复制或转录障碍(如胸腺嘧啶二聚体,导致复制或转录障碍(如胸腺嘧啶二聚体,导致复制或转录障碍(如胸腺嘧啶二聚体,导致复制或转录障碍(如胸腺嘧啶二聚体,DNADNA骨骨骨骨架中产生切口或断裂);其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂);其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂);其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂);其二是导致复制后基因突变(如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶),使变(如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶),使变(如胞嘧啶
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