肺癌脑转移治疗ppt课件.ppt

Prophylactic Cranial Irradiation in Lung Cancer 肺癌脑转移脑转移日渐成为肺癌治疗失败的主要原因诊断技术的进步放疗技术的发展新的药物的开发综合治疗的应用脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移后全脑放疗中位生存期4-6月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗Langer,JCO 2005Kepka,Acta Oncol 2005PART 1：PCI in SCLC首首诊时约15%的病例合并的病例合并脑转移移局限期局限期SCLC治治疗后达后达CR的患者，的患者，约50%会出会出现脑转移移Hochstenbag，J Neurooncol 2000Arriagada，J Natl Cancer Inst 1995局限期SCLC7项临床随机对照试验共987例患者85%局限期，15%广泛期脑转移率降低了25%3年生存率提高到5.4%Prophylactic cranial irradiation improves both overall survival and disease-free survival among patients with small-cell lung cancer in complete remissionConclusionsPCI的剂量效应 PCI剂量为8 Gy、24-25 Gy、30 Gy和36-40 Gy时，脑转移发生的风险分别会降低24%、48%、68%和73%。-NEJM 1999 疑疑问提高PCI剂量是否可以进一步降低脑转移发生几率，进而转化为生存上的优势？提高剂量的同时，是否会带来神经功能的损伤和生活质量的下降？PCI 01-EULINT1720 720 例完全缓解的局例完全缓解的局部晚期非小细胞肺癌部晚期非小细胞肺癌患者患者 标准组（标准组（25Gy/10f25Gy/10f）高剂量组高剂量组36Gy/18f/18d36Gy/18f/18d36Gy/24f/16d36Gy/24f/16dLancet Oncol 2009首要终点指标首要终点指标:2:2年的脑转移发生率年的脑转移发生率BMLocal RelapseOSDFSPCI 01-EULINT1RTOG 0212RTOG 0212Red Journal 2011广泛期SCLC广泛期广泛期SCLCSCLC年龄年龄18-7518-75岁，岁，PS 02PS 02分，分，无脑转移或脑膜转移证据无脑转移或脑膜转移证据4-64-6周化疗周化疗无缓解无缓解缓解缓解143143例例PCIPCI组组 20-30Gy20-30Gy143143例对照组例对照组NEJM 2007EORTC StudyProphylactic cranial irradiation reduces the incidence of symptomatic brain metastasesand prolongs disease-free and overall survival.ConclusionsNEJM 2007Results1-year BM:14.6%VS 40.4%1-year OS:27.1%VS 13.3%Prophylactic cranial radiotherapy:Parallel opposed fields should be utilized to encompass the whole brain.The filed edges should be at least 1 cm from the outer skull margin.The recommended dose is 25 Gy in 10 fractions or 30 Gy in 15 fractions.For extensive-stage patients,20Gy in 5 fractions may be considered.PART 2：PCI in NSCLC脑转移累积发生率：17-54%以脑转移为首发治疗失败：15-40%Andre,Cancer 2001Robnett,JCO 2001Gaspar,JCO 2005Carolana,Lung Cancer 2005NSCLC行行PCI的需求的需求NSCLC行行PCI临床研究床研究结果果Paumier,Cancer Treatment Reviews 2011NSCLC患者PCI相关问题l哪些是NSCLC脑转移发生的高危患者？l脑转移发生风险预测分子标志物l治疗方式选择对脑转移发生的影响术前化疗化疗药物胸部放疗时机PCI用于NSCLC的临床研究NSCLC脑转移高危患者病理类型腺癌脑转移的发生率为24-36%-Komaki,IJORBP 1998 -Robnett,JCO 2001年龄60岁者发生几率相对高 -Ceresoli,Cancer 2002性别女性发生几率相对高 -Keith,AJCO 2002肿瘤分期T、N分期高发生几率相对高 -Bajard,Lung Cancer 2004 -Ceresoli,Cancer 2002脑转移发生风险预测分子标志物DAmico等回顾性分析了202例I期NSCLC的手术标本，25例发生孤立的脑转移，8个分子标志物被检测（growth regulation(erbB2),apoptosis(p53),angiogenesis(factor viii),cellular adhesion(EphA2 and E-cadherin),and basement membrane invasion(UPA,UPAR,and PAI-1)）P53、UPA高表达与脑转移的发生相关E-cadherin表达者，脑转移发生率降低lBubb等比较了等比较了29例肺癌合并脑转移（包括肺原发和脑转移标本）与例肺癌合并脑转移（包括肺原发和脑转移标本）与29例配对（年龄、性别及病理）无脑转移肺癌病理标本，检测例配对（年龄、性别及病理）无脑转移肺癌病理标本，检测Ki-67、p53和和bcl-2的表达情况的表达情况原发肿瘤和脑转移肿瘤高度相关原发肿瘤和脑转移肿瘤高度相关3个标志物对脑转移发生均无预测能力个标志物对脑转移发生均无预测能力Ann Thorac Surg 2001Red Journal 2002治疗方式对脑转移发生的影响l诱导化疗增加脑转移风险诱导化疗增加脑转移风险Andre等报道等报道267例手术病例例手术病例 BM(32 vs.18%)-Cancer 2001Robnett等报道等报道 150例放疗病例例放疗病例 BM(39 vs.20%)-JCO 2001l化疗药物化疗药物 (Pemetrexed(Pemetrexed降低脑转移风险降低脑转移风险)Ortuzar 等总结了两项评价等总结了两项评价Pemetrexed用于晚期肺癌的用于晚期肺癌的III期临床研期临床研究：究：Pemetrexed 可显著降低脑转移风险可显著降低脑转移风险 -Clin Lung Cancer 2012l胸部放疗时机胸部放疗时机Robnett等报道等报道 150例放疗病例例放疗病例 BM(39 vs.20%)-JCO 2001脑转移出现的时间总结四项SWOG肺癌放化疗临床研究，共422例(SWOG8805、9019、9416、9504)旨在评估脑转移的发生率及发生的时间SWOG studies46%46%的脑转移发生在诊断后的脑转移发生在诊断后16W16W内内83%83%的脑转移发生在诊断后的脑转移发生在诊断后1 1年内年内对对PCIPCI的需求的需求PCI用于NSCLC：非随机临床研究Authors Patients Histology Primary Dose of BM BM p value Tx PCI,Gy PCI-,%PCI+,%Albain et al.126 all NSCLC trimodality 36(2 Gy/fr)16 8 0.36Strauss et al.54 non-epidermoid trimodality 30(2 Gy/fr)12 0 0.32Skarin et al.41 all NSCLC trimodality NS 27 14Rusch et al.75 NS Ctx+RT 36(2 Gy/fr)0/75 30(3 Gy/fr)Stuschke et al.75 all NSCLC trimodality 30(2 Gy/fr)54 13 0.0004Tx=Treatment;fr=fraction;NS=not specified;Ctx=chemotherapy.l诱导化疗诱导化疗+术前放化疗术前放化疗+手术手术l试验进行到一半时因脑转移率高而加入试验进行到一半时因脑转移率高而加入PCI(30Gy/15Fx)PCI(30Gy/15Fx)l4 4年脑转移首发失败率由年脑转移首发失败率由30%30%降低至降低至8%8%l全部脑转移率由全部脑转移率由54%54%降低至降低至13%13%JCO 1999PCI用于NSCLC：随机临床研究Authors Patients Histology Primary Dose of BM BM p value Tx PCI,Gy PCI-,%PCI+,%Cox et al.281 all NSCLC RT 20(2Gy/fr)13 6 0.038Umsawasdi 97 all NSCLC trimodality 30(3Gy/fr)27 4 0.002 Ctx+RTRussell et al.187 non-RT 30(3Gy/fr)19 9 0.06 epidermoidMira et al.111 all NSCLC Ctx+RT 30(2Gy/fr)11 0 0.0001 37.5(2.5Gy/fr)Pttgen et al.112 all NSCLC trimodality 30(2Gy/fr)34.7(FSF)7.8(FSF)0.02 (all stage IIIA)27.2 9.1 0.04Gore et al.340 stage III NSCLC RT/S 30(2Gy/fr)18 7.7 0.004(RTOG 0214)Tx=Treatment;fr=fraction;NS=not specified;Ctx=chemotherapy.German Multicenter Randomized Trial入入组患者患者：可手术的IIIA期 NSCLC 患者112例治疗方法：A组（51例）：手术+术后5060Gy辅助放疗B组（55例）：术前3周期PE方案新辅助化疗+同步放化疗（PE+45 Gy;1.5 Gy 2次/天）+手术+PCI(30 Gy,2Gy/天)Pttgen,JCO 2007German Multicenter Randomized Trial5年脑转移首发失败率(7.8%vs.34.7%;p=0.02)5年全部脑转移率(9.1%vs.27.2%;p=0.04).PCI is effective in preventing brain metastases following this aggressive trimodality approach.Neurocognitive late effects are not significantly different between patients treated with or without PCI.ConclusionsPttgen,JCO 2007RTOG 0214背景：现代综合治疗基础上，局部晚期NSCLC生存期延长（mOS,20-43月；3年OS,34-37%），脑转移率增高(22-55%)，需重新评估PCI价值Primary end point:OSSecondary end points:disease-free survival,DFSneurocognitive function,NCF quality of life,QoLRTOG 0214 Results计划入组计划入组 10581058实际入组实际入组 356356提前终止提前终止 2007.82007.8NCF和和QoL结果尚未报道结果尚未报道PART 3：Effects of PCI on Neurocognitive FunctionsArriagada等报道了294例SCLC，PCI(24Gy)组和观察组未发现NCF的差别。-J Natl Cancer Inst 1995Gregor报道了314例SCLC，接受PCI和观察两组患者在PCI前、治疗6月和1年内均存在NCF及QoL的降低，但两组之间差异无一致性。-Eur J Cancer 1997German trial前瞻性记录112例NSCLC患者的NCF资料，生存超过4年者未发现NCF上的差异，缺陷是缺乏基线NCF测试。-J Clin Oncol 2007基于已有的资料（基于已有的资料（PCI 20-30 Gy,2-3Gy/FxPCI 20-30 Gy,2-3Gy/Fx）在治疗后）在治疗后1-1-2 2年内不会引起明显的年内不会引起明显的NCFNCF的下降，但长期的副作用仍需的下降，但长期的副作用仍需进一步明确。进一步明确。RTOG0214RTOG0214。PART 4：脑部损伤可能机制PCI的远期副反应包括大脑认知减退和小脑功能失调，近期有研究指出学习、记忆功能减退是由于放射线对海马体的破坏。Abayomi 等报道海马体相关功能减退在WBRT后明显增加。Monje等发现海马体中干细胞对放射线十分敏感，在射线引起放射性炎症使微环境改变时，神经元细胞就会受到损害。-Acta Oncol1996-Nat Med 2002Sophisticated Cranial Irradiation Techniques to Avoid Neurocognitive ToxicityTOMOGreen isodose represents 12 Gy;light blue,27 Gy;pink,29 Gy;yellow,30 Gy;red,38 Gy,in 10 fractionsGONDI,IJORBP 2010LINAC-based IMRTSophisticated Cranial Irradiation Techniques to Avoid Neurocognitive ToxicityTOMOLINAC-based IMRTGONDI,IJORBP 2010保护性药物RTOG 0614盐酸美金刚（Memantine，用于治疗老年痴呆的药物）Unlike for small cell lung cancer,prophylactic cranial irradiation(PCI)has not been shown to improve survival in locally advanced NSCLC,but it significantly reduces brain metastases.In addition,it causes significant decline in memory but not in global cognitive function or quality of life.PCI is generally not recommended,but its relative risks and potential benefits should be considered on an individual patient basis。杭州市第一人民医院集团 Thank you!