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药物不良反应1一、基本概念一、基本概念二、药物不良反应的类型、原因二、药物不良反应的类型、原因三、药物不良反应的识别、监测三、药物不良反应的识别、监测四、药物不良反应的防治原则四、药物不良反应的防治原则2第一节、基本概念u药物不良反应（药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR):):广义：因药引进任何对机体不良反应。广义：因药引进任何对机体不良反应。按按WHO沿沿用用30年年的的定定义义：用用于于人人类类预预防防、诊诊断断或或治治疗疗疾疾病病或或改改善善生生理理功功能能的的药药物物，在正常剂量下所引起的有害的、不需要的反应。在正常剂量下所引起的有害的、不需要的反应。合合格格药药品品在在正正常常用用法法用用量量下下出出现现的的与与用用药药目目的的无无关关的的或或意意外外的的有有害害反反应应（药药品品不不良反应报告和监测管理办法良反应报告和监测管理办法）。ADRADR质量事故；质量事故；ADR ADR 医疗事故；医疗事故；ADR ADR 医疗责任医疗责任3药品:中华人民共和国药品管理法 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。疫苗、血液制品和诊断药品等。4假药:中华人民共和国药品管理法第四十八条禁止生产（包括配制）、销售假药。第四十八条禁止生产（包括配制）、销售假药。u有下列情形之一的，为假药：有下列情形之一的，为假药：（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的u有下列情形之一的药品，按假药论处有下列情形之一的药品，按假药论处（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验 而未经检验即销售的而未经检验即销售的（三）变质的（三）变质的（四）被污染的（四）被污染的（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的5劣药:中华人民共和国药品管理法第四十九条禁止生产（包括配制）、销售劣药。第四十九条禁止生产（包括配制）、销售劣药。药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。有下列情形之一的药品，按劣药论处：有下列情形之一的药品，按劣药论处：（一）未标明有效期或者更改有效期的；（一）未标明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生产批号的；（二）不注明或者更改生产批号的；（三）超过有效期的；（三）超过有效期的；（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的（六）其他不符合药品标准规定的。（六）其他不符合药品标准规定的。6一、药物不良反应的概况-基本概念u药物不良事件药物不良事件(adverse drug event，ADE):):药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。一定与该药有因果关系。u药源性疾病药源性疾病(drug induced diseases,DID):):当药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度当药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征器质性损害而出现一系列临床症状和体征ADR、ADE和和DID区别：区别：程度、持续时间、用法用量、因果关系程度、持续时间、用法用量、因果关系7常见药源性疾病消化系统消化系统神经系统神经系统血液系统血液系统呼吸系统呼吸系统心血管系统心血管系统泌尿系统泌尿系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统8常见的药源性疾病药源性肝病（肝实质、间质、胆道、静脉系统、肿痛在内）、药源性肝病（肝实质、间质、胆道、静脉系统、肿痛在内）、氯丙嗪、四环素等。氯丙嗪、四环素等。药源性肾病（肾实质、间质）。某些抗生素。药源性肾病（肾实质、间质）。某些抗生素。药源性血液病药源性血液病再生障碍性贫血，血小板减少，溶血性贫血再生障碍性贫血，血小板减少，溶血性贫血等。等。9病因：口服，非甾体抗炎药，糖皮质激素，抗菌药物病因：口服，非甾体抗炎药，糖皮质激素，抗菌药物临床表现：恶心、呕吐，炎症反应，溃疡，出血，动力临床表现：恶心、呕吐，炎症反应，溃疡，出血，动力 异常等异常等治疗原则：预防，对症治疗治疗原则：预防，对症治疗药物治疗：胃粘膜保护药药物治疗：胃粘膜保护药 抑制胃酸分泌药物抑制胃酸分泌药物 胃肠动力药物胃肠动力药物病例分析：阿奇霉素口服致恶心、呕吐；化疗药物病例分析：阿奇霉素口服致恶心、呕吐；化疗药物常见药源性疾病消化系统之胃肠道10常见药源性疾病消化系统之肝胆胰病因：肝脏代谢的药物等，病因：肝脏代谢的药物等，NSAIDsNSAIDs等等临床表现：临床表现：急性肝炎：转氨酶升高，肝区疼痛，肝功能衰竭等急性肝炎：转氨酶升高，肝区疼痛，肝功能衰竭等 急性胆汁淤积：三分离现象急性胆汁淤积：三分离现象 脂肪肝型：肝细胞内脂肪小滴脂肪肝型：肝细胞内脂肪小滴 慢性肝炎：乏力，厌食，黄疸，肝区疼痛等慢性肝炎：乏力，厌食，黄疸，肝区疼痛等治疗：停药，激素治疗：停药，激素 对症支持治疗：休息，高能、高蛋白、维生素等对症支持治疗：休息，高能、高蛋白、维生素等病例分析：溴隐亭致肝功能损害病例分析：溴隐亭致肝功能损害11病因：抗菌药物，抗肿瘤药物，镇静药，麻醉药等病因：抗菌药物，抗肿瘤药物，镇静药，麻醉药等临床表现：临床表现：精神症状：兴奋；抑制精神症状：兴奋；抑制 全脑损害症状：青霉素脑病全脑损害症状：青霉素脑病 锥体外系症状：胃复安，氯丙嗪，奋乃静等锥体外系症状：胃复安，氯丙嗪，奋乃静等 颅神经障碍：氨基糖苷类，氯喹，奎宁；砷剂，乙胺丁醇，异烟肼颅神经障碍：氨基糖苷类，氯喹，奎宁；砷剂，乙胺丁醇，异烟肼 周围神经炎：奥沙利铂周围神经炎：奥沙利铂治疗：停药或减量治疗：停药或减量 对症治疗：休克，脑水肿，呼吸衰竭等；解毒药物，纳洛酮等对症治疗：休克，脑水肿，呼吸衰竭等；解毒药物，纳洛酮等 营养支持治疗：吸氧，营养脑神经，透析，促进药物代谢等营养支持治疗：吸氧，营养脑神经，透析，促进药物代谢等病例分析：青霉素脑病（病例分析：青霉素脑病（P73P73）常见药源性疾病神经系统12常见药源性疾病血液系统病因：损害骨髓造血干细胞；外周血细胞减少病因：损害骨髓造血干细胞；外周血细胞减少临床表现：再障；粒细胞减少症和粒缺临床表现：再障；粒细胞减少症和粒缺治疗：停药；激素治疗：停药；激素 升白药物：瑞白，利血生等升白药物：瑞白，利血生等 对症支持治疗：防感染、出血、贫血等对症支持治疗：防感染、出血、贫血等病例分析：肿瘤化疗致白细胞降低病例分析：肿瘤化疗致白细胞降低13常见药源性疾病呼吸系统病因：免疫反应，炎症因子，肺毛细血管通透性增加等有关病因：免疫反应，炎症因子，肺毛细血管通透性增加等有关临床表现：呼吸困难，喘憋，肺实变体征，胸片：肺炎，间临床表现：呼吸困难，喘憋，肺实变体征，胸片：肺炎，间 质纤维化，肺水肿表现质纤维化，肺水肿表现治疗：停药；吸氧；激素；防治感染；治疗：停药；吸氧；激素；防治感染；其他：纳洛酮对抗吗啡致呼吸中枢抑制，新斯的明其他：纳洛酮对抗吗啡致呼吸中枢抑制，新斯的明 对抗氨基糖苷类致呼吸肌麻痹等对抗氨基糖苷类致呼吸肌麻痹等病例分析：特罗凯（厄洛替尼）致肺间质纤维化病例分析：特罗凯（厄洛替尼）致肺间质纤维化14常见药源性疾病心血管系统病因：药物不良反应，变态反应等病因：药物不良反应，变态反应等临床表现：心律失常，心功能抑制，心肌病变等临床表现：心律失常，心功能抑制，心肌病变等治疗：治疗：停药停药 促进药物代谢，解毒或拮抗药物；变态反应用激素促进药物代谢，解毒或拮抗药物；变态反应用激素 重症抢救：严重心律失常，心力衰竭，高血压危象，休克等重症抢救：严重心律失常，心力衰竭，高血压危象，休克等 营养支持治疗：卧床，营养心肌，纠正水电解质紊乱等营养支持治疗：卧床，营养心肌，纠正水电解质紊乱等病例分析：环丙沙星致心脏聚停病例分析：环丙沙星致心脏聚停15常见药源性疾病泌尿系统病因：肾脏是药物排泄主要器官病因：肾脏是药物排泄主要器官临床表现：肾功能异常，急性肾功能衰临床表现：肾功能异常，急性肾功能衰 竭，间质性肾炎等竭，间质性肾炎等治疗：停药、激素、利尿：预防肾小管堵塞治疗：停药、激素、利尿：预防肾小管堵塞病例分析：顺铂需水化利尿（预防肾损害）病例分析：顺铂需水化利尿（预防肾损害）CTX/IFO需水化利尿、美司钠需水化利尿、美司钠16常见药源性疾病内分泌系统病因：影响甲状腺功能，胰腺功能等病因：影响甲状腺功能，胰腺功能等临床表现：甲亢或甲减，血糖波动等临床表现：甲亢或甲减，血糖波动等治疗：停药治疗：停药 相关药物治疗相关药物治疗 激素等激素等病例分析：胺碘酮致甲亢或甲减；肾上腺皮质激素致血糖升高等病例分析：胺碘酮致甲亢或甲减；肾上腺皮质激素致血糖升高等17常见药源性疾病免疫系统病因：过敏反应病因：过敏反应临床表现：皮疹，红斑，荨麻疹，剥脱性皮炎等，青霉素类，临床表现：皮疹，红斑，荨麻疹，剥脱性皮炎等，青霉素类，磺胺类，巴比妥类，保泰松，异烟肼等磺胺类，巴比妥类，保泰松，异烟肼等治疗：停药治疗：停药 糖皮质激素（泼尼松），抗组胺药（开瑞坦，扑尔敏）糖皮质激素（泼尼松），抗组胺药（开瑞坦，扑尔敏）对症治疗：预防感染等对症治疗：预防感染等病例分析：头孢唑啉致剥脱性皮炎、失明病例分析：头孢唑啉致剥脱性皮炎、失明18非预期不良反应非预期不良反应（unanticipated adverse reaction)：指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。一、药物不良反应的概况一、药物不良反应的概况-基本概念基本概念19一、药物不良反应的概况-基本概念u严重不良反应严重不良反应/事件事件(serious adverse event，SAE):引起死亡引起死亡对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤致畸、致癌、致出生缺陷致畸、致癌、致出生缺陷导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长严重不良事件发生后严重不良事件发生后24h24h内向有关部门报告内向有关部门报告 20一、药物不良反应的概况-基本概念药品不良反应报告和监测：药品不良反应报告和监测：对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制。对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制。药物警戒药物警戒（Pharmacovigilance）：）：发现、评价、认识和预发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。动。新的药品不良反应：新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。药品说明书中未载明的不良反应。21药品不良反应为什么不可预言药品不良反应的诱发因素有非药品因素及药品因素两类。药品不良反应的诱发因素有非药品因素及药品因素两类。前者包括年龄、性别、遗传、感应性、疾病等；后者包括药品的毒副作前者包括年龄、性别、遗传、感应性、疾病等；后者包括药品的毒副作用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等。用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等。因此，同一药品的不良反应，在不同年龄、不同性别、不同种族、不同因此，同一药品的不良反应，在不同年龄、不同性别、不同种族、不同感应性、不同适应症、不同共存疾病的病人中可能表现不尽相同，再加感应性、不同适应症、不同共存疾病的病人中可能表现不尽相同，再加上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为复杂，这就是药品不良反应上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为复杂，这就是药品不良反应不可预言的原因。不可预言的原因。22一、药物不良反应的概况-危害1.1.“海豹肢畸形海豹肢畸形”：沙利度胺沙利度胺该药在该药在1717个国家共引起海豹肢畸形患儿一万多人。个国家共引起海豹肢畸形患儿一万多人。2.2.含汞药物与肢端疼痛病：含汞药物与肢端疼痛病：1939-19481939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585585人。人。3.3.三苯乙醇与白内障：三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有几十万服药人中发生白内障的约有10001000多人。多人。23药物不良反应监察历史发展：20世纪世纪60年代年代 西方国家发生沙利度胺事件西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。报告，还定期通报药物安全信息。24震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒“反应停反应停(thalidomide)事件事件”25“反应停”致海豹肢畸形儿事件1953年，瑞士年，瑞士Ciba药厂（现瑞士诺华的前身之一）首次合成了一种名为药厂（现瑞士诺华的前身之一）首次合成了一种名为thalidomide(沙利多胺，沙利多胺，“反应停反应停”）的药物。）的药物。This drug was marketed by the Germany firm Chemie Grnenthal as a safe alternative to barbiturate hypnotics,especially for pregnant women on October 1st,1957.26反应停便成了反应停便成了“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”（当时的广告用语），（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。妇以治疗妊娠呕吐。到到1959年，仅在联邦德国就有年，仅在联邦德国就有近近100万人万人服用过反应停，服用过反应停，反应停的每月销量达到了反应停的每月销量达到了1吨吨的水平。在联邦德国的某些的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。27 但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到到31天内服用天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的）的评审专家评审专家(Dr Frances Kelsey)极力反对将反应停引入美国市场。最终，极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决定！）。定！）。28副作用逐渐浮出水面1956年年12月月25日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）。畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）。1960年，在德国卡塞尔举行的一次全国小儿科会议上，有人报道了两例奇年，在德国卡塞尔举行的一次全国小儿科会议上，有人报道了两例奇怪的新生儿畸形病例，但没人加以注意。怪的新生儿畸形病例，但没人加以注意。29 联联邦德国邦德国汉汉堡大学的堡大学的遗传遗传学家学家兰兹兰兹博士博士根据自己的根据自己的临临床床观观察于察于1961年年11月月16日通日通过电话过电话向向ChemieGruenenthal公司提出警告，提醒他公司提出警告，提醒他们们反反应应停可能具有致畸胎性。停可能具有致畸胎性。最后，因最后，因为发现为发现越来越多越来越多类类似的似的临临床床报报告，告，ChemieGruenenthal公司不得不于公司不得不于1961年年11月底将反月底将反应应停从停从联联邦德国市邦德国市场场上召回。上召回。30但此举为时已晚，人们此后陆续发现了但此举为时已晚，人们此后陆续发现了1万到万到1-2万名因母亲服用反应万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！停而导致出生缺陷的婴儿！据估计前西德有据估计前西德有10000多名病例多名病例英国有英国有8000余例余例日本有日本有1000余例余例加拿大加拿大200多例多例3132生态学研究生态学研究33然而早在然而早在1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风名患麻风性皮肤结节红斑（性皮肤结节红斑（为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。34 经过大量谨慎而客观的临床实验观察，科学家们逐渐发现，经过大量谨慎而客观的临床实验观察，科学家们逐渐发现，反应停对反应停对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多等多种疾病都有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。种疾病都有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。35 美国美国FDA一直未批准反一直未批准反应应停的停的临临床床应应用。用。为为此，各国科学家以及此，各国科学家以及美国国内反美国国内反应应停生停生产产厂家塞厂家塞尔尔基因公司基因公司进进行了不懈的努力。行了不懈的努力。终终于，在于，在1998年年7月月16日，美国日，美国FDA在医学界的在医学界的强强烈要求及大量烈要求及大量临临床床实验实验的有力支持下，批准将反的有力支持下，批准将反应应停用于治停用于治疗疗麻麻风风病的皮肤病的皮肤损损害。害。36一、药物不良反应的概况-危害4.4.氨基比林与白细胞减少症氨基比林与白细胞减少症:1931-19341931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有19811981人，欧洲死亡人，欧洲死亡200200余人。余人。5.5.孕激素与女婴外生殖器男性化：孕激素与女婴外生殖器男性化：1939-19501939-1950在美国发现这样的病人达在美国发现这样的病人达600600多人。多人。6.6.己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚与少女阴道癌：至至19721972年美国收集到年美国收集到9191名名8-258-25岁的阴道癌患者，其中岁的阴道癌患者，其中4949名名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。377.7.替马沙星事件：替马沙星事件：截至截至19921992年年6 6月，月，FDAFDA收到收到318318例不良反应病例，包括溶血性贫例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.8.拜斯亭事件：拜斯亭事件：19971997年上市，年上市，19991999年进入中国，年进入中国，20012001年年8 8月从全球市场撤出。月从全球市场撤出。全球共收到全球共收到5252例拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。例拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。一、药物不良反应的概况一、药物不良反应的概况-危害危害389.9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2 2万多例（万多例（19861986年）。年）。10.10.上世纪上世纪9090年代统计年代统计,我国由于药物致聋，致哑儿童达我国由于药物致聋，致哑儿童达180180余余万人，药物致耳聋占万人，药物致耳聋占60%,60%,约约100100万人，并以每年万人，并以每年2 24 4万人的速万人的速度递增。度递增。11.11.龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸导致肾损害12.12.欣弗事件欣弗事件13.13.齐二药事件齐二药事件一、药物不良反应的概况一、药物不良反应的概况-危害危害392006年年5月上旬，广东中山大学附属医院发生肝月上旬，广东中山大学附属医院发生肝病患者用药中毒事件。该药品来自于齐齐哈尔第二病患者用药中毒事件。该药品来自于齐齐哈尔第二制药有限公司，经查明，该公司生产环节存在明显制药有限公司，经查明，该公司生产环节存在明显漏洞，漏洞，GMP认证为假药事件的发生埋下隐患；药认证为假药事件的发生埋下隐患；药品监管部门只顾市场准入环节，而未加强后续监管，品监管部门只顾市场准入环节，而未加强后续监管，也不利于将管理混乱的厂商淘汰出局。也不利于将管理混乱的厂商淘汰出局。“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感性感染染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。的治疗。402006年年8月。国家食品药品监督管理月。国家食品药品监督管理局今天召开新闻发布会，通报欣弗药局今天召开新闻发布会，通报欣弗药品不良事件调查结果：安徽华源生物品不良事件调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。这起不良事件的主要原因。目前，注射欣弗死亡的有目前，注射欣弗死亡的有11人：人：黑龙江、陕西、黑龙江、陕西、湖南湖南各各2人，人，内蒙内蒙、辽宁辽宁、河北河北、湖北湖北、四川四川各各1人。人。41 康泰克康泰克-曾曾经稳坐感冒坐感冒药市市场头把交椅，市把交椅，市场份份额占到占到40%，2000年年11月月16日，国家日，国家药品品监督和管理局督和管理局发布的一布的一则关于关于暂停使用和停使用和销售售含苯丙醇胺的含苯丙醇胺的药品制品制剂的通知的通知，宣布，宣布暂停停销售含有售含有PPA（苯丙醇胺）（苯丙醇胺）的的15种种药品，康泰克（复方品，康泰克（复方盐酸苯丙醇胺酸苯丙醇胺缓释胶囊）正含有胶囊）正含有这种成分种成分。康泰克事件康泰克事件PPA结构式42新康泰克中替代新康泰克中替代PPA的盐酸伪麻黄碱是一种在全球和中国都广泛的盐酸伪麻黄碱是一种在全球和中国都广泛使用的鼻粘膜减充血剂，能有效抑制感冒引起的鼻部症状。化学使用的鼻粘膜减充血剂，能有效抑制感冒引起的鼻部症状。化学名称为名称为S-（1R，2R）-a-11-(甲氨基甲氨基)乙基乙基-苯甲醇盐酸盐。苯甲醇盐酸盐。43历史事件的启示1.1.提高临床前研究水平，完善相关资料提高临床前研究水平，完善相关资料2.2.加强药品上市前的严格审查加强药品上市前的严格审查3.3.加强药品上市后的再评价加强药品上市后的再评价44一、药物不良反应的概况-监测工作的发展19681968年：年：WHOWHO国际药物监测合作试验计划国际药物监测合作试验计划19701970年：年：WHOWHO药物监测中心成立药物监测中心成立19831983年：年：药品毒副反应报告制度药品毒副反应报告制度（药品不良反药品不良反 应监测报告制度应监测报告制度）19891989年：卫生部药品不良反应监察中心成立年：卫生部药品不良反应监察中心成立19981998年：中国成为年：中国成为WHOWHO国际药物监测合作计划成员国国际药物监测合作计划成员国19991999年：年：SFDASFDA和卫生部联合颁布和卫生部联合颁布药品不良反应监测药品不良反应监测 管理办法（试行）管理办法（试行）（20042004年新颁布）年新颁布）20012001年：年：药品管理法药品管理法第第7171条：国家实行药品不良条：国家实行药品不良 反应报告制度反应报告制度45药品不良反应监测的意义1.1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演防止严重药害事件的发生、蔓延和重演 2.2.弥补药品上市前研究的不足弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务为上市后再评价提供服务3.3.促进临床合理用药促进临床合理用药4.4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据为遴选、整顿和淘汰药品提供依据 5.5.促进新药的研制开发促进新药的研制开发 46根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 根据不良反应的性质分类根据不良反应的性质分类分分 类类分类依据第二节、药物不良反应的类型和原因第二节、药物不良反应的类型和原因4748与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于于A A型不良反应。型不良反应。2024/2/27 周二（量变型异常）A型不良反应48A型与B型药物不良反应的特点4950Paracelsus:16世纪初，瑞士医生世纪初，瑞士医生:批判了古希腊医生批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。早在余年的黑暗时代。早在15世纪就已经认识到，所有的物质，到达某一世纪就已经认识到，所有的物质，到达某一 剂量，就有毒剂量，就有毒性。性。50Modern Rendition of ParacelsusParacelsus(1493-1541)“The dose makes the poison,but differently for genetically different individuals.”51二、A型药物不良反应产生原因1.1.药动学改变药动学改变药物吸收：药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药药或药-食相互作用食相互作用药物分布：药物分布：血流量，药物脂溶性，结合血浆蛋白或组织成分血流量，药物脂溶性，结合血浆蛋白或组织成分药物代谢：药物代谢：代谢酶基因差异；代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用酶诱导或酶抑制作用药物排泄：药物排泄：肾小球滤过率肾小球滤过率 ；竞争性肾小管分泌；竞争性肾小管分泌2.2.药效学改变药效学改变靶器官敏感性增强：靶器官敏感性增强：普萘洛尔，氨基糖苷类，诺乙雄龙普萘洛尔，氨基糖苷类，诺乙雄龙52B型药物不良反应产生原因(一一)药物异常性：药物异常性：药物有效成分分解，药物的添加剂、药物有效成分分解，药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂以及化学合成中产生增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂以及化学合成中产生的杂质所引起的作用。的杂质所引起的作用。(二二)病人异常性病人异常性 1 1特异质反应：葡萄糖特异质反应：葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症2 2变态反应：过敏体质变态反应：过敏体质53A型ADR、B型ADR：机体方面因素:种族、民族、性别、年龄、个体差异、病理状态等54第三节、药物不良反应的识别和监测55药物不良反应因果关系评定依据和评定方法一、一、药药物不良反物不良反应应的的识别识别1.这这种不良事件种不良事件(adverse event)是否是否发发生在被生在被怀怀疑的疑的药药物物应应用之后用之后(时时序性序性)；2.以前以前对这对这种反种反应应是否有是否有结论结论性的性的报报告。告。3.在停止使用被在停止使用被怀怀疑的疑的药药物物(撤撤药试验药试验，dis-challenge)，不良反，不良反应获应获得改善。得改善。4.再次使用被再次使用被怀怀疑的疑的药药物后物后(包括皮包括皮试试，re-challenge)这这种不良反种不良反应应又又发发生生(激惹激惹现现象象)5.符合符合药药物的物的药药理作用特征，并可排除理作用特征，并可排除药药物以外的因素造成的可能性。物以外的因素造成的可能性。56是是 否否 有有 药药 物物 以以 外外 的的 可可 疑疑 因因 素素 引引 起起 这这 种种 反反 应应。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。反应是否被任何客观证据证实反应是否被任何客观证据证实。诊断药物不良反应的主要依据诊断药物不良反应的主要依据5758 在在确确定定药药物物和和不不良良反反应应之之间间的的因因果果关关系系时时通通常常根根据据下下述述标标准准进进行分类：行分类：2024/2/27 周二5859用用药药后符合合理的后符合合理的时间顺时间顺序；序；从体液或从体液或组织组织内内测测得的得的药药物物浓浓度度获获得得证实证实；符合被符合被怀怀疑疑药药物的反物的反应应特点；特点；停止用停止用药药即可改善，或者再次用即可改善，或者再次用药药又又发发生；生；不能由病人的疾病所解不能由病人的疾病所解释释。2024/2/27 周二5960在在药药物物应应用之后有一个合理的用之后有一个合理的时间顺时间顺序；序；符合符合药药物已知的反物已知的反应应特点；特点；经经停停药证实药证实，但未，但未经经再再给药证实给药证实；病人的疾病不能解病人的疾病不能解释释。2024/2/27 周二6061有合理的有合理的时间顺时间顺序；序；可能符合，也可能不符合已知的反可能符合，也可能不符合已知的反应应方式；方式；可以由患者的可以由患者的临临床表床表现现或已知的或已知的药药物反物反应应特征解特征解释释。2024/2/27 周二6162 反反应应很可能是由被很可能是由被怀怀疑疑药药物以外的其他因素引起。物以外的其他因素引起。2024/2/27 周二6263 药品上市前安全性试验研究的局限性药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限病例有限研究时间有限观察期短研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群不包括特殊用药人群)用药条件控制严格用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试患有某些疾病不得参试)研究目的单纯研究目的单纯(仅限于试验规定的内容仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。和罕见的不良反应。2024/2/27 周二二、药物不良反应的监测和报告二、药物不良反应的监测和报告63新药：新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）老药：老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。反应。ADRADR报告的范围：报告的范围：64ADR的报告时限一般药品不良反应病例逐级、定期报告，应在发现一般药品不良反应病例逐级、定期报告，应在发现之日起三个月内完成上报工作之日起三个月内完成上报工作新的或严重的药品不良反应病例应于发现之日起新的或严重的药品不良反应病例应于发现之日起1515日内报告日内报告死亡病例立即报告死亡病例立即报告65药物不良反应监测的方法 1.自自发发报报告告系系统统(spontaneous reporting system）为为最最简简单单的的方方法法，也也是是目目前前最最重重要要的的监监测测方方法法。医医务务人人员员将将发发现现ADR向向有有关关监监测测机机构构报报告告、向向厂厂方方报报告告或或通过文献杂志报道。通过文献杂志报道。2.医医院院集集中中监监测测系系统统(intensive hospital monitoring)我我国国初初期期采采用用过过。在在一一定定时时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生ADR详细记录详细记录3.病例对照研究病例对照研究(case-control studies)4.列队研究列队研究(cohort studies)5.记录联结记录联结(record linkage6.处处方方事事件件监监测测(prescription event monitoring,PEM)主主要要英英国国实实行行，发发现现所所有有与处方药物有关的症状与处方药物有关的症状66自愿呈报系统 v由由于于列列队队研研究究和和病病例例对对照照研研究究的的缺缺陷陷，自自愿愿呈呈报报系系统统可可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；有效地提出药物引起不良反应的早期信号；v是是查查出出少少见见和和罕罕见见的的、长长期期用用药药引引起起的的、延延迟迟出出现现的的不不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。67列队研究 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料 。列队研究不能发现罕见的不良反应。列队研究不能发现罕见的不良反应。68病例对照研究 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起 “海豹肢畸形海豹肢畸形(phocomelia)(phocomelia)”婴儿婴儿 6970不良反应不良反应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤综合征眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔普拉洛尔 自发呈报自发呈报血栓栓塞血栓栓塞口服避孕药口服避孕药病例对照研究病例对照研究肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍 列队研究列队研究哮喘引起的死亡哮喘引起的死亡拟交感气雾剂拟交感气