章细胞信号转导异常与疾病.ppt
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1、十八章十八章细胞信号胞信号转导异常与疾病异常与疾病信号信号转导机制研究意机制研究意义:一、一、对发病机制的深入病机制的深入认识二、二、为新的新的诊断和治断和治疗技技术提供靶位提供靶位1.第一第一节细胞信号胞信号转导异常的主要异常的主要类型型异常可异常可发生在分子的生在分子的编码基因基因,也可以,也可以发生在生在蛋白蛋白质合成合成直至直至细胞内降解胞内降解的全的全部部过程的各个程的各个层次和各个次和各个阶段。段。2.细胞信号胞信号转导中的分子异常中的分子异常 信号信号转导分子种分子种类功能功能变化化受体受体数目增数目增加减少或缺如加减少或缺如结构异常构异常导致致亲和力改和力改变转导分子分子蛋白激
2、蛋白激酶、蛋白磷酸、蛋白磷酸酶、接、接头蛋白蛋白活性改活性改变、细胞定位改胞定位改变、作用、作用及及GTP结合蛋白合蛋白、转录因子、骨架蛋白因子、骨架蛋白调节方式方式稳定性改定性改变效效应相关分子相关分子能量代能量代谢酶类、细胞周期胞周期调节因子因子同上同上核酸蛋白核酸蛋白质合成体系分子合成体系分子细胞存活凋亡胞存活凋亡调节效效应分子分子离子通道离子通道3.一、受体异常与疾病(Disorders of receptor in disease)受体病(receptor disease):因受体的数量、因受体的数量、结构或构或调节功能功能变化,使之不能化,使之不能介介导配体在靶配体在靶细胞中胞中应
3、有的效有的效应所引起的疾病。所引起的疾病。可表现为受体下调(down regulation)(受体数量减少)或减敏(desensitization)(靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失)。亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity),使靶细胞对配体的刺激反应过度。二者均可二者均可导致致细胞信号胞信号转导障碍,障碍,进而影响疾病的而影响疾病的发生和生和发展。展。4.分分类累及的受体累及的受体主要主要临床特征床特征膜受体异常膜受体异常(遗传性受体病)性受体病)家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL受体受体血血浆LDL升高,升高,动脉粥脉粥样硬化硬化
4、家族性家族性肾性尿崩症性尿崩症ADHV2型受体型受体男性男性发病,多尿、口渴和多病,多尿、口渴和多饮视网膜色素网膜色素变性性视紫紫质进行性行性视力减退力减退遗传性色盲性色盲视锥细胞胞视蛋白色蛋白色觉异常异常严重重联合免疫缺陷症合免疫缺陷症IL-2受体受体链T细胞减少或缺失,反复感染胞减少或缺失,反复感染II型糖尿病型糖尿病胰胰岛素受体素受体高血糖高血糖,血血浆胰胰岛素正常或升高素正常或升高核受体异常核受体异常雄激素抵抗雄激素抵抗综合征合征雄激素受体雄激素受体不育症,睾丸女性化不育症,睾丸女性化综合症合症X伴性伴性隐性性遗传病病46xy核型核型甲状腺素抵抗甲状腺素抵抗综合征合征甲状腺素受体甲状腺
5、素受体T3R基因突基因突变常染色体常染色体显性性遗传病病全身靶全身靶细胞胞对甲状腺素反甲状腺素反应性降低。性降低。生生长迟缓VItD抵抗性佝抵抗性佝偻病病维生素生素D受体受体常染色体常染色体隐性性遗传病,佝病,佝偻病性骨病性骨损害,害,秃发,继发甲状旁腺素增高甲状旁腺素增高雌激素抵抗雌激素抵抗综合征合征雌激素受体雌激素受体骨骨质疏松,不孕症疏松,不孕症糖皮糖皮质激素抵抗激素抵抗综合征合征糖皮糖皮质激素受体激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低低肾素性高血素性高血压5.分分类累及的受体累及的受体主要主要临床特征床特征自身免疫性受体病自身免疫性受体病重症肌无力重症肌无力Ach受体受体活活动后肌无力
6、后肌无力自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺肿大大甲状腺功能减退甲状腺功能减退艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着,乏力,血色素沉着,乏力,血压低低继发性受体异常性受体异常II型糖尿病型糖尿病胰胰岛素受体素受体高血糖,血高血糖,血浆胰胰岛素正常或升高素正常或升高继发性受体异常性受体异常肥胖肥胖胰胰岛素受体素受体血糖升高血糖升高肿瘤瘤生生长因子受体因子受体细胞胞过度增殖度增殖帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌肌张力增高或力增高或强直僵硬直僵硬心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体上腺素能受体心肌收心肌收缩力降低力降低6.
7、(一)(一)遗传性受体病性受体病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)1.低密度脂蛋白受体(低密度脂蛋白受体(LDLR):胞膜表面存在胞膜表面存在,LDL颗粒粒结合,并合,并经受体介受体介导的内吞作用的内吞作用进入入细胞。在胞内胞。在胞内,受体与受体与LDL解离,再回到解离,再回到细胞膜,而胞膜,而LDL则在溶在溶酶体内降解并体内降解并释放出胆固醇。放出胆固醇。人人LDLR:160kD的糖蛋白(的糖蛋白(839个个AA),其),其编码基因位于基因位于19号染色体上。号染色体上。2.已已发现LDL受体受体150多种突多种突变,干,干
8、扰受体代受体代谢各个各个环节按按LDL受体突受体突变的的类型及分子机制分:型及分子机制分:受体合成受受体合成受损:由于上游外由于上游外显子及内含子的子及内含子的大片缺失大片缺失使受体使受体转录障碍;障碍;基因重排造成基因重排造成阅读框架移位,使框架移位,使编码AA的密的密码子子变成成终止密止密码等,使之不能等,使之不能编码正常的受体蛋白;正常的受体蛋白;细胞内胞内转运障碍运障碍:受体前体滞留在高受体前体滞留在高尔基体,不能基体,不能转变为成成熟的受体以及向熟的受体以及向细胞膜胞膜转运受阻,受体在内运受阻,受体在内质网内被降解;网内被降解;7.受体与配体受体与配体结合力降低合力降低由于由于编码配
9、体配体结合区的碱基缺失或突合区的碱基缺失或突变,细胞膜表面的胞膜表面的LDLR不能与不能与LDL结合或合或结合力降低;合力降低;受体内吞缺陷受体内吞缺陷因因编码受体受体胞胞浆区基因突区基因突变,与,与LDL结合的受体不能聚合的受体不能聚集成簇,或不能携集成簇,或不能携带LDL进入入细胞;胞;受体再循受体再循环障碍障碍基因突基因突变使内吞的受体不能在酸性使内吞的受体不能在酸性pH下与下与LDL解离,解离,受体在受体在细胞内降解胞内降解。因因LDL受体数量减少或功能异常,其受体数量减少或功能异常,其对血血浆LDL的清除能的清除能力降低,患者出生后血力降低,患者出生后血浆LDL含量即高于正常,含量即
10、高于正常,发生生动脉粥脉粥样硬化的危硬化的危险也也显著升高。患者多于著升高。患者多于4050岁发生冠心病。生冠心病。8.(二)自身免疫性受体病(二)自身免疫性受体病 因体内因体内产生生抗受体的自身抗体抗受体的自身抗体而引起的疾病,可因刺激性而引起的疾病,可因刺激性抗体引起抗体引起细胞胞对配体的反配体的反应性增性增强,或因阻断性抗体干,或因阻断性抗体干扰配体配体与受体的与受体的结合,合,导致致细胞的反胞的反应性降低。性降低。重症肌无力重症肌无力神神经肌肉肌肉间传递功能障碍的自身免疫病功能障碍的自身免疫病机制:患者的胸腺上皮机制:患者的胸腺上皮细胞及淋巴胞及淋巴细胞内胞内含有一种与含有一种与Ach
11、受体受体结构相似的物构相似的物质,其可能作,其可能作为自身抗原自身抗原而引起胸腺而引起胸腺产生生抗抗Ach受体的抗体。受体的抗体。血清血清检测到到抗抗Ach受体的抗体受体的抗体,含量与疾病,含量与疾病严重程度呈平重程度呈平行关系。行关系。抗抗Ach受体抗体通受体抗体通过干干扰Ach与受体的与受体的结合;或是加速合;或是加速受体的内吞与破坏,最受体的内吞与破坏,最终导致运致运动神神经末梢末梢释放的放的Ach不能充不能充分与运分与运动终板上的板上的Ach受体受体结合,使合,使兴奋从神从神经传递到肌肉的到肌肉的过程程发生障碍,从而影响肌肉的收生障碍,从而影响肌肉的收缩。9.第二第二节G蛋白偶蛋白偶联
12、型受体异常与疾病型受体异常与疾病一、一、G蛋白偶蛋白偶联受体与心血管疾病的关系受体与心血管疾病的关系研究广泛深入研究广泛深入G蛋白偶蛋白偶联型受体型受体:肾上腺素能受体上腺素能受体Adrs毒蕈碱性胆碱能受体毒蕈碱性胆碱能受体Ms对心心脏功能重要。功能重要。药物治物治疗(阻断(阻断剂)应用某些机制与此有关。用某些机制与此有关。10.受体受体1 12 23 31AB/ET/AT2M2结合合G蛋白蛋白种种类GsGs/GiGs/GiGq/G11GiGi组织分布分布心心脏心心脏血管血管肺肺肾心心脏脂肪脂肪心心脏血管平滑肌血管平滑肌冠状冠状动脉脉中枢神中枢神经胰胰血小板血小板心心脏心心脏中的效中的效应分子
13、分子AC,L型型钙通道通道同前同前ACPLCACAC AC K AC K通道通道主要信号主要信号升高升高cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前及及MAPKMAPK同前同前升高升高DAG/IP3DAG/IP3及及PKC/MAPKPKC/MAPK降低降低cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前升高升高PIPI(3 3)K K内源性激内源性激动剂 肾上腺素上腺素去甲去甲肾上腺上腺素素同前同前同前同前同前同前血管血管紧张素素内皮素内皮素同前同前AchAch重要的心血管系重要的心血管系统中的中的G蛋白偶蛋白偶联性受体性受体11.(一)心肌肥大(一)心肌肥大myocardialhypertrophy成人
14、心肌成人心肌细胞数目不增,增加容量。胞数目不增,增加容量。1ARs、血管、血管紧张素素II受体和内皮素受体等与受体和内皮素受体等与Gq偶偶联的受体,可激活的受体,可激活MAPK家族成家族成员ERK,将引起心肌,将引起心肌细胞的胞的扩增作用。增作用。Gq和儿茶酚胺和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关物在心肌肥厚中起关键作用;作用;过去去认为仅是代是代偿反反应,有利于心功能,有利于心功能维持,持,现认为Gq过表达引起心肌肥厚表达引起心肌肥厚对心心脏功能起功能起负效效应。12.(二)心力衰竭(二)心力衰竭 胞内胞内AC降低,降低,cAMPcAMP水平下降,心肌收水平下降,心肌收缩功能不足。功能不足。去敏
15、感;表面受体减少;受体与下游信号解偶去敏感;表面受体减少;受体与下游信号解偶联受体分子受体分子变化化受体分子受体分子变化化 1 1AR AR 数目减少,脱偶数目减少,脱偶联 GRK5 GRK5 未研究未研究 2-AR 2-AR 数目不数目不变,脱偶,脱偶联 -arrestin1-arrestin1,2 2 无无变化化 -ARK1-ARK1(GRK2GRK2)mRNAmRNA升高升高 G Gi增加增加 活力增活力增强 GRK3 GRK3 无无变化化 G Gq不不变 慢性慢性长期儿茶酚胺刺激可期儿茶酚胺刺激可导致致ARAR表达下降,并使之失去表达下降,并使之失去对肾上上腺素的敏感。腺素的敏感。GP
16、CR激激酶(GRK)有重要)有重要联系。系。人群人群2-AR2-AR遗传多多态性与个体心性与个体心脏对运运动的耐受力有关。的耐受力有关。如如GsGs第四个跨膜区第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代(人群中),氨酸被异亮氨酸替代(人群中),发生心力衰竭,存生心力衰竭,存活率低于其他人,且运活率低于其他人,且运动能力低(心肌疾患危能力低(心肌疾患危险人群)人群)13.二、二、G蛋白偶蛋白偶联受体与受体与肿瘤的关系瘤的关系p21蛋白蛋白(小小G,(Ras))与与肿瘤的关系瘤的关系研究研究发现:p21蛋白能激活蛋白能激活PLC,使使IP3及及DC增加增加,激活激活PKC,促促进细胞增殖胞增殖.ras基因第
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