新药的非临床安全性评价.ppt
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1、新新药药的的非非临临床床安全性安全性评评价价1/31/20241.新新药药的安全性及有效性的安全性及有效性v药药理学研究理学研究主要主要药药效学效学一般一般药药理学理学药药代代动动力学力学v毒理学研究毒理学研究1/31/20242.毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长长期毒性期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性免疫毒性免疫毒性遗传遗传毒性毒性生殖毒性生殖毒性致癌性致癌性依依赖赖性性复方制复方制剂剂1/31/20243.评评价目的价目的1.1.1.1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反确定潜在的毒性靶器官和毒性反确定潜在的毒性靶器官和毒性反确定潜在的毒性靶器官和毒性反应应应应出出出出现现现现的的的的时时时
2、时间间间间、性、性、性、性质质质质、程度及其可逆性、程度及其可逆性、程度及其可逆性、程度及其可逆性2.2.2.2.确定确定确定确定临临临临床床床床监测监测监测监测的安全性参数的安全性参数的安全性参数的安全性参数3.3.3.3.推算人体使用的安全起始推算人体使用的安全起始推算人体使用的安全起始推算人体使用的安全起始剂剂剂剂量以及随后的量以及随后的量以及随后的量以及随后的剂剂剂剂量量量量递递递递增方案增方案增方案增方案1/31/20244.具体具体问题问题具体分析具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性(如果最大限度暴露毒性(如果临临床上存在某些方面的安全床上存在某些方面的安全性担性担忧时则应进忧
3、时则应进行行该该方面的非方面的非临临床安全性研究)床安全性研究)执执行行GLP毒性暴露毒性暴露结结果向果向临临床床过过渡,利弊渡,利弊权权衡衡重在重在“评评价价”药药理毒理研究的整体性、理毒理研究的整体性、综综合性、合性、阶阶段性段性说说明明书书:“严进严进”、“宽进宽进”一般原一般原则则1/31/20245.何何谓谓具体具体问题问题具体分析?具体分析?研究内容(重点)研究内容(重点)研究研究阶阶段性段性试验设计试验设计结结果果评评价价 CASECASE(要素)(要素)CASE CASE(评评价)价)产产品的品的设计设计思路思路分子分子结结构构作用机制、活性特点作用机制、活性特点安全性担安全性
4、担忧忧相关相关相关相关动动动动物物物物免疫原性免疫原性免疫原性免疫原性临临床适床适应应症、用症、用药药人群人群临临床用床用药药周期周期已有相关安全性信息已有相关安全性信息技技术术、经济经济可行性等等可行性等等1/31/20246.药药理学研究理学研究1/31/20247.主要主要药药效学研究效学研究体内和体外两种以上体内和体外两种以上实验实验方法,其中一种必方法,其中一种必须须是整体的正常是整体的正常动动物或模型物或模型动动物物空白空白对对照及已知阳性照及已知阳性药药物物对对照照作用机制作用机制研究研究1/31/20248.一般一般药药理学(理学(General Pharmacology)研)
5、研究究对对主要主要药药效学(效学(Primary Pharmacodynamic)作用以外的广泛的作用以外的广泛的药药理学研究理学研究次要次要药药效学(效学(Secondary Pharmacodynamic)安全安全药药理学(理学(Safety Pharmacology)F中枢神中枢神经经系系统统F心血管系心血管系统统F呼吸系呼吸系统统1/31/20249.追加的追加的 补补充的充的 可免做的可免做的一般一般药药理研究的特殊情况理研究的特殊情况1/31/202410.药药物在体内的物在体内的处处置,置,ADME的的过过程及特点程及特点吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribu
6、tion)代代谢谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)药药代代动动力学研究力学研究1/31/202411.血血药浓药浓度度时间时间曲曲线线药药代代动动力学参数的估算(力学参数的估算(见见后)后)药药物的吸收物的吸收药药物的分布物的分布药药物的排泄物的排泄尿尿粪粪排泄排泄胆汁排泄胆汁排泄v物料平衡(物料平衡(Mass Balance)药药物与血物与血浆浆蛋白的蛋白的结结合合代代谢转谢转化化试验试验对药对药物代物代谢谢酶酶活性的影响活性的影响具具体体研研究究项项目目1/31/202412.血血药浓药浓度度时间时间曲曲线线下面下面积积(AUC)半衰期(半衰期(t1/2)吸收速率常数
7、(吸收速率常数(Ka)消除速率常数(消除速率常数(Ke)峰峰浓浓度(度(Cmax)达峰达峰时间时间(Tmax)表表观观分布容分布容积积(Vd)清除率(清除率(CL)生物利用度(生物利用度(F)主要主要药药代代动动力学参数力学参数1/31/202413.药药代代动动力学研究力学研究动动物物剂剂量量多次多次给药给药药药代代动动力学研究力学研究组织组织分布研究分布研究生物生物样样本的本的药药物物测测定方法定方法色色谱谱法法放射性核素放射性核素标记标记法法免疫学方法免疫学方法微生物学方法微生物学方法1/31/202414.药药代代动动力学研究力学研究方法学确方法学确证证选择选择性性灵敏度灵敏度准确度准
8、确度精密度精密度重重现现性性稳稳定性定性标标准曲准曲线线质质控控样样品品1/31/202415.毒理学研究毒理学研究1/31/202416.一次或一次或24小小时时内多次内多次给给予予动动物物给药给药途径途径阴性阴性对对照照组组判断安全范判断安全范围围急性毒性研究急性毒性研究1/31/202417.急性毒性研究急性毒性研究F最大无反最大无反应剂应剂量量F未未见见反反应剂应剂量(量(NOEL):No Observed Effect LevelF未未见见不良反不良反应剂应剂量(量(NOAEL):):No Observed Adverse Effect LevelF最小毒性反最小毒性反应剂应剂量量F
9、最大耐受量(最大耐受量(MTD):):Maximal Tolerance DoseF最小致死最小致死剂剂量(量(MLD):):Minimal Lethal DoseF半数致死量(半数致死量(LD50):):Median Lethal Dose1/31/202418.急性毒性研究急性毒性研究试验试验方法方法最大耐受量最大耐受量法法最大最大给药给药量法量法半数致死量()半数致死量()法法固定固定剂剂量法量法上下法(上下法(阶阶梯法,序梯法,序贯贯法)法)近似致死近似致死剂剂量法量法累累积剂积剂量量设计设计法(金字塔法)法(金字塔法)1/31/202419.相关相关动动物物给药给药途径途径剂剂量量毒
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