先天性肾上腺皮质增生与高血压概要.ppt
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1、先天性先天性肾上腺皮上腺皮质增生增生与与高血高血压南京医科大学第一附属医院狄福松1 1.定义n n先天性肾上腺皮质增生(Congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一组先天性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇激素合成过程中某些酶先天性缺陷,导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足,经过负反馈作用使下丘脑CRH和垂体ACTH分泌增加,促使两侧肾上腺皮质增生。2 2.定义n n肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome)是由于男性化肾上腺肿瘤或CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。婴儿、儿童期雄激素过多,在女孩可引起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化;在男孩
2、则可引起男性假性性早熟。3 3.发病n n肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的场所,CAH时由于糖皮质激素不足,ACTH增高,往往伴有电解质紊乱、高血压(或低血压)、性腺发育异常。在进行高血压鉴别诊断时,应注意CAH伴高血压。4 4.正常肾上腺解剖5 5.肾上腺激素合成途径6 6.生化基础n n肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆固醇与肾上腺皮质细胞表面的LDL受体结合,以胆固醇酯的形式储存。这种胆固醇酯储存形式受到相对作用酶(胆固醇酯酶和胆固醇酯合成酶)调控。ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶,使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶,使之以游离胆固醇形式储存,参与类固醇激素合成。7 7
3、.生化基础n n在糖、盐和性类固醇激素合成过程中,首先是胆固醇释放、弥散进入线粒体内膜,并经过类固醇急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)快速调节,即通过加快基因转录和P450类固醇羟化酶来实现,使胆固醇转化为孕烯醇酮,这是类固醇激素的前体,并经一系列酶的催化分别合成糖、盐和性类固醇激素。8 8.生化基础n n肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种酶的参与,除3-羟类固醇脱氢酶外,其他各种类固醇酶都属于细胞色素P450。至今发现有200300种细胞色素P450。类固醇激素合成中每个酶都有同功酶,且在肾上腺外组织中也有类似活性的其他酶。
4、因此,当肾上腺类固醇合成酶完全缺乏时,在血液循环中仍有一定水平的类固醇激素。9 9.类固醇激素合成途径1010.先天性肾上腺皮质增生症-遗传背景n nCAH为常染色体隐性遗传病,父母为杂合子,患者为纯合子,每生育一胎,有1/4可能为纯合子患儿。典型CAH发病率约1/10,000,非典型者为典型者的10倍,且不同种族CAH的发病率差别很大。1111.先天性肾上腺皮质增生症-历史n n18651865年最早年最早年最早年最早报报道道道道CAHCAH,尸解尸解尸解尸解发现发现一例外一例外一例外一例外观观“男性男性男性男性”者具有者具有者具有者具有女性内生殖器和女性内生殖器和女性内生殖器和女性内生殖器
5、和肾肾上腺增生。上腺增生。上腺增生。上腺增生。n n19621962年年年年证实证实CAHCAH为为常染色体常染色体常染色体常染色体隐隐性性性性遗传遗传。n n19771977年年年年发现发现HLAHLA与与与与21-21-羟羟化化化化酶酶缺乏症相关。缺乏症相关。缺乏症相关。缺乏症相关。n n19801980年分离出年分离出年分离出年分离出21-21-羟羟化化化化酶酶基因。基因。基因。基因。n n19841984年年年年产产前前前前给给予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治予孕母地塞米松成功治疗疗一例患一例患一例患一例患CAHCAH的女性的女性的女性的女性患儿,出生患儿,
6、出生患儿,出生患儿,出生时时性征分化正常。性征分化正常。性征分化正常。性征分化正常。1212.先天性肾上腺皮质增生症-分分类1)1)21-21-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏2)2)1111-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏3)3)1717-羟羟化化化化酶酶缺乏缺乏缺乏缺乏4)4)3 3-羟类羟类固醇脱固醇脱固醇脱固醇脱氢酶氢酶缺陷症缺陷症缺陷症缺陷症5)5)类类脂性脂性脂性脂性肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质增生增生增生增生6)6)醛醛固固固固酮酮合成合成合成合成酶酶缺乏症缺乏症缺乏症缺乏症1313.21-羟化酶缺陷(P450C21缺陷)n n编码人类21-羟化酶的基因有两个,均位于6号染
7、色体短臂21.3区,分别为P450C21A和P450C21B,长度均为3.4kb,由10个外显子组成,其中21B为功能基因,21A为假基因,他们与新近发现的x、y基因共同组成基因簇。1414.21-羟化酶缺陷(P450C21缺陷)n n21-羟化酶缺陷患者P450C21B基因可能发生三种改变:基因缺失、基因互换和基因点突变。n n21-羟化酶缺陷为最常见的CAH,约占CAH的90%95%。1515.21-羟化酶缺陷图示StARStARACTHACTH胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17-17-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮17-17-羟羟孕孕酮酮11-11
8、-脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮21-21-羟羟化化酶酶CYP21A2CYP21A21616.21-羟化酶缺陷分型n n21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以分为三型:1)1)单纯男性化型(又称为代偿型)2)2)失盐型3)3)不典型型(迟发型)1717.21-羟化酶缺陷的不同类型类型典型失盐型单纯男性化型不典型型诊断年龄新生儿-6个月新生儿-2岁2-4岁(男)儿童-成年外生殖器男性正常女性含糊男性正常女性含糊男性正常女性男性化发病率1:20,0001:60,0001:1,000醛固酮下降正常正常肾素增加正常或增加正常皮质醇减少减少正常17-羟孕酮5000nm
9、ol/L25005000nmol/L5002500nmol/L睾酮增加增加不定,增加生长与身高-23SD-12SD可能正常21-羟化酶活性0%1%20%50%1818.21-羟化酶缺陷的诊断n n主要根据主要根据临临床表床表现现,如新生儿女,如新生儿女婴婴外生殖器含糊,外生殖器含糊,阴蒂肥大,阴毛提前出阴蒂肥大,阴毛提前出现现,儿童期生,儿童期生长长速度快,速度快,骨骨骺骺融合提前,青春期月融合提前,青春期月经经不来潮,声音粗而低不来潮,声音粗而低沉,体型矮小沉,体型矮小结实结实;男孩出生;男孩出生时时基本正常,基本正常,1212岁岁外生殖器增大,阴毛提前出外生殖器增大,阴毛提前出现现,呈,呈
10、“早熟性生殖早熟性生殖器巨大畸形器巨大畸形”,呈男性假性性早熟。,呈男性假性性早熟。对对于失于失盐盐型型患者患者则则可有拒食、不安、呕吐,伴脱水、低血可有拒食、不安、呕吐,伴脱水、低血钠钠、高血高血钾钾、代、代谢谢性酸中毒等。性酸中毒等。1919.21-羟化酶缺陷的诊断n n其次是其次是实验实验室室检查资检查资料:料:血血ACTHACTH升高,皮升高,皮质质醇低于正常或正常低限;醇低于正常或正常低限;血血浆浆PRAPRA有不同程度有不同程度升高,升高,醛醛固固酮酮可以升高也可降低(可以升高也可降低(严严重失代重失代偿时偿时);血血17-17-羟羟孕孕酮酮升高比正常高数十倍甚至数百倍,升高比正常
11、高数十倍甚至数百倍,是是诊诊断断21-21-羟羟化化酶酶缺陷症缺陷症较较可靠依据,同可靠依据,同时时雄雄烯烯二二酮酮和睾和睾酮酮均升高;均升高;低血低血钠钠、高血、高血钾钾、代、代谢谢性酸性酸中毒(中毒(pHpH下降);下降);血血ACTHACTH兴奋试验兴奋试验:17-17-羟羟孕孕酮酮基基础值础值66nmol/Lnmol/L,兴奋兴奋后可以达后可以达6060nmol/Lnmol/L,而而F F反反应应低下;低下;性染色体核型分析明确性染色体核型分析明确遗传遗传性性别别。2020.21-羟化酶缺陷的鉴别诊断n n(1)单纯男性化型男孩与真性性早熟鉴别n n(2)女性患者与真性两性畸形鉴别n
12、n(3)与其他CAH类型鉴别,如11-羟化酶缺陷,3羟类固醇脱氢酶缺陷,18-羟化酶缺陷、类脂性肾上腺增生等。2121.11-羟化酶缺陷(P450C11缺陷)n n本型发病率较低(1/100,000新生儿),在CAH中第二常见,占CAH总数的7%左右。11-羟化酶缺陷基因突变位于P450CYP111基因的第6至第8个外显子,有两种类型:一类仅影响皮质醇的合成;另一类影响醛固酮和皮质醇的合成。2222.11-羟化酶缺陷图示StARStARACTHACTH胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17-17-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮17-17-羟羟孕孕酮酮11-1
13、1-脱氧皮脱氧皮质酮质酮皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮1111-羟羟化化酶酶CYP111CYP1112323.11-羟化酶缺陷n n11-羟化酶缺陷症引起皮质醇合成不足,ACTH分泌过高,导致皮质醇前体11-脱氧皮质醇增高,雄激素增高,DOC生成过多,虽然DOC活性仅为醛固酮的1/3,但大量DOC可以导致血钠维持正常,还可以引起高血压和低血钾。2424.11-羟化酶缺陷的诊断n n(1)临床表现:与21-OHD单纯男性化型相同,但男性化程度较轻。多数患者血压中度升高,呈持续性,用糖皮质激素可以使血压下降。n n(2)实验室检查结果:血ACTH升高,皮质醇正常低限或降低;血DH
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