KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨.ppt
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1、KRAS野生型的转移性结直肠癌一线治疗探讨中山大学肿瘤防治中心内科王志强概要病例介绍:KRAS野生型的转移性结直肠癌患者贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据KRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么?正在进行的临床研究存在问题病例(一)病例(一)患者男性,患者男性,52岁2005-11-20行乙状行乙状结肠癌根治癌根治术,术后病理后病理为腺癌腺癌级,分期:,分期:pT4N2M0IIIB期期患者患者术后接受后接受XELOX方案方案辅助化助化疗8程,此后定程,此后定期随期随访病例(一)病例(一)2009-5-7疾病疾病进展,展,CT发现多多发肝肝转移,移,1.2-6.0cm,无肝外,无肝外转移。移。P
2、S=1,实验室室检查基本正常。基本正常。KRAS野生型野生型FiguremodifiedfromNordlinger,etal.AnnOncol2009转移性移性结直直肠癌的一癌的一线治治疗初始可切除初始可切除根治性手术根治性手术围手术期化疗围手术期化疗+手术手术潜在可切除潜在可切除争取根治性手术争取根治性手术化疗化疗靶向治靶向治疗不可切除不可切除延长生存延长生存提高生活质量提高生活质量化化疗靶向治靶向治疗患者评估患者评估治疗目标治疗目标治疗策略治疗策略转移性移性结直直肠癌治癌治疗策略策略病例一:结直肠癌仅有肝转移各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况StanglRetal.Lancet 199
3、4;343:1405-10结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况PaulBrousseHospital:710patients(Apr1988Dec2003)Updatedfrom:AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644658可切除可切除:n=535初始不可切除初始不可切除:n=20592%49%31%67%p0.000190%30%46%18%Time(years)20406080100012345678910Survival(%)0 结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期70%ofpopulationincludedPatientstatusMedianOS(mo)5-y
4、earOSrate(%)Resected65.355.0Non-resected26.719.5HR0.35Time(months)012243648607220406080100OS(%)LandmarkNoliverresectionLiverresection0Errorbarsrepresent95%CIsKopetzS,etal.JClinOncol2009;27:36773683新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率密切相关未经选择的有不可切除转移未经选择的有不可切除转移的患者(的患者(II期及期及III期研究)期研究)(实线实线)(r=0.74;p0.001)经选择的仅有不可切除的肝
5、转经选择的仅有不可切除的肝转移的患者移的患者(r=0.96;p=0.002)未经选择的有不可切除转移的未经选择的有不可切除转移的患者(患者(III期研究)期研究)(虚线虚线)(r=0.67;p=0.024)FolprechtG,etal.AnnOncol2005;16:13111319缓解率缓解率.9.8.7.6.5.4.3切除率切除率.6.5.4.3.2.10.0一线治疗方案的选择1.FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗2.FOLFIRI/XELIRI+贝伐珠单抗3.FOLFOX+西妥昔单抗4.XELOX+西妥昔单抗5.FOLFIRI/XELIRI+西妥昔单抗6.FOLFOXILI贝伐单抗和
6、西妥昔单抗的临床研究数据NO16966研究中,贝伐单抗并未提高化疗有效率Chemo+placeboChemo+bevFOLFOX+placeboFOLFOX+bevXELOX+placeboXELOX+bevInvestigatorreport49%47%50%47%48%46%p=0.90p=0.88p=0.91IndependentReviewCommitteedata38%38%36%38%39%37%p=0.99p=0.49p=0.48NO16966responseratesNO16966研究研究亚组分析表明,分析表明,贝伐伐单抗并未抗并未显著提高肝著提高肝转移瘤切除率移瘤切除率6.3
7、4.9Patients(%)XELOX/FOLFOX4+bevacizumabn=699XELOX/FOLFOX4n=70120151050XELOX/FOLFOX4+bevacizumabXELOX/FOLFOX4Patients(%)20151050p=NS11.512.3p=NSR0resectionratesinLLDR0resectionratesinITTCassidyJ,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15):AbstractNo.4022p0.0001p=0.0027p=0.015405034575759KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效
8、率VanCutsemE,etal.ASCOGI2010(AbstractNo.281);BokemeyerC,etal.ASCOGI2010(AbstractNo.428);MaughanT,etal.ECCO-ESMO2009(AbstractNo.6LBA)靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除率的比较VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663671SaltzLBetal.JClinOncol2008FOLFOX+ERBITUXFOLFOXFOLFIRI+ERBITUXFOLFIRIFOLFOX/XELO
9、X+bevacizumabFOLFOX/XELOXNO16966LLDCRYSTALLLDOPUSKRASwt02468101214p=NSPatients(%)9.84.19.84.512.311.6CELIM临床试验-设计Adjuvanttherapyfor6cycles(samescheduleaspre-operatively)RPatientswithtechnicallyunresectable/5livermetastaseswithoutextrahepaticdiseaseERBITUX+FOLFOX(n=54)8cycles(4months)Technicallyresec
10、tablePrimaryendpoint:Responserate4furthertreatmentcyclesRESECTIONERBITUX+FOLFIRI(n=54)TechnicallyunresectableFolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847CRYSTALWild-typenRR(%)RR:Livermetastases(%)FOLFIRI+ERBITUX1725977(n=35)FOLFIRI1764350(n=32)CELIM临床试验-有效率KRASKRASEGFREGFRwild-typemutantIHC+IHC(n=67)(n=2
11、7)(n=77)(n=29)CR/PR70%41%60%69%95%CI5881%2261%4871%4985%OR3.42(1.358.66)p0.01OR0.67(0.271.66)p=0.38Responsesconfirmedby2ndCTscanaccordingtoRECISTorbyresectionFolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847FOLFOX6+FOLFIRI+AllERBITUXERBITUXPatients(n=53)(%)(n=53)(%)(n=106)(%)R0resections383034R1-resect/Resect
12、+RFA285RFA968R0/R1resect./RFA494346CELIM临床试验的切除率FolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:3847三药方案的有效率和切除率FOLFIRIFOLFOXIRIResponserateR0resectionrate(liver-limiteddisease)FOLFIRIFOLFOXIRIFalconeA,etal.JClinOncol2007;25:16701676Patients(%)Patients(%)GONOstudyp0.0001p=0.01734.060.012.036.0病例二:不可切除的转移性结直肠癌一线治
13、疗方案的选择1.FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗2.FOLFIRI/XELIRI+贝伐珠单抗3.FOLFOX+西妥昔单抗4.XELOX+西妥昔单抗5.FOLFIRI/XELIRI+西妥昔单抗贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效治疗方案治疗方案n中位中位PFS(月月)中位中位OS(月月)RR(%)FOLFOX/CAPOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗11,4009.4vs8HR=0.8321.3vs19.8HR=0.8938vs38IFL贝伐珠单抗贝伐珠单抗281310.6vs6.2HR=0.5420.3vs15.6HR=0.6645vs355-FU/LV贝伐珠单抗贝伐珠单抗3(汇聚分析汇聚分析)24
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