Cutting_Addressing challenge wound cleansing_2010译文-修订版.pdf

应对应对当代伤口清洗当代伤口清洗消毒消毒的挑战的挑战 摘要摘要 在过去二十年里，有大量的证据支持使用传统的水来清洗伤口，且有研究表明使用纯水不会增加感染机会或延误治疗。然而，伤口处理方面最新研究却鼓励我们进行这方面的变革，开发具有改善临床效果的伤口清洗消毒剂。本文引述体外和体内实验的证据，包括急性和慢性伤口患者的对比研究，对支持使用水替代品来清洗伤口的证据进行考察。关键词：关键词：消毒杀菌剂，聚己双胍（PHMB），生物膜，伤口清洗 在过去二十年里，有大量的证据支持在急性或慢性伤口处理中使用传统的水作为伤口清洁剂。这些研究一般注重于用水或代用清洗消毒剂清洗伤口后伤口的相对愈合速率和相对感染发生率。清洗后感染率的比较值是利用公认的 Celcian 感染临床症状对感染进行诊断后，和/或伤口样本的支持性实验室培养后而得到的。这些研究十分受欢迎，并可清晰表明如果伤口清洗中所用的水至少为可饮用级，就不会导致伤口愈合延迟。不过，近年随着对软组织内细菌行为机制的研究深入，人们发现，尽管用水清洗伤口可能无害，但是它在伤口愈合上可能不会发挥积极的作用，特别是处理那些存在感染但是又没有引起相关宿主反应的慢性伤口。现在是不是这样一个可以对伤口清洗方法进行反思，并发展出一种能代替水的清洗消毒剂的时机？伤口需要清洗的原因和时机伤口需要清洗的原因和时机 如果有难以解决的过量渗出液、渗出液明显被感染、异物污染、由污垢或细菌导致的严重污染、或具有腐烂或坏死组织的时候，一般建议需要对伤口进行清洗（Cutting,1990）。在八十年代后期和九十年代早期，水作为伤口清洗消毒剂的价值应当对照时代背景进行考察，当时使用局部消毒杀菌剂对组织愈合不利的体外实验证据不断增多(Brennan,Foster et al,1986;Brennan and Leaper,1985;Deas,Billings et al,1986)，因此才建议慎重使用。然而，在伤口发展的什么阶段需要进行清洗，以及急性和慢性伤口清洗差异间的相关性如何，这些问题的答案愈加不明。最近二十年我们对伤口护理的深入了解促使我们做出变革，并引进具有改善临床疗效潜力的伤口清洁剂。伤口感染的背景伤口感染的背景 人体含有约 1014个细胞。其中只有 10%是哺乳动物的(Teitelbaum and Walker 2002)。其余细胞是定植微生物群，尽管这些微生物群在维持个体的健康方面具有一定的作用，它们也有引起相关疾病的潜在可能。当伤口床被各种不同的需氧或厌氧细菌严重污染后，就非常可能导致感染(Bowler,Duerden et al,2001)。这一点，加上伤口渗出液和潮湿环境中可利用的流体和营养物质，都会为细菌增殖创造一个理想的环境。如果要避免伤口感染和相关发病率的增加，在伤口处理中将伤口细菌总量维持在宿主可控的水平上十分重要。免疫功能健全的人受伤之后，会激活一系列细胞和生物化学反应，这些反应的首要目标是清洁伤口。这一过程包括从伤口去除微生物和组织死细胞，并伴随产生 Celcian 炎症反应；红肿热痛。如果发生感染，就会观察到急性炎症反应的短时发展过程。许多因素会增加并发感染的风险，包括年龄、全身性疾病、营养不良、免疫应答水平的降低、以及组织氧气灌注不良等。除了塞尔苏斯（Celsus）所鉴定的感染症状，有研究者对感染的细微指征进行过分类(Cutting and Harding,1994;Cutting,White et al,2005)，且测试过这些细微感染指征的准确性(Cutting,1998;Gardner,Frantz et al,2001)。亚临床感染（生物膜）亚临床感染（生物膜）对伤口进行正确的临床评估是一项必要且常规的工作。利用其病因的特点容易对急性伤口进行鉴别，而慢性伤口则只能进行回顾性鉴定。这样导致的后果就是难以确定导致愈合延迟的特定原因。因此产生了一种分类系统，它利用伤口特征或特点进行伤口评估。此类特点包括渗出液的类型和量、伤口边缘的情况、创面组织类型以及“感染”。尽管此前研究者已描述过伤口感染的特征(Cutting and Harding,1994;Cutting,White et al,2005)，最近发表的关于伤口生物化学和细胞结构的研究论文表明(Armstrong and Jude 2002;Diegelmann 2003;Schultz,Mozingo et al,2005;Smith,2006;Yager,Kulina et al,2007)，慢性伤口总是处于一种慢性炎症的状态，表明不同病因导致的慢性炎症间存在某种联系。这种慢性炎症状态（这种状态会延迟愈合）如何在不导致明显宿主反应的情况下存在？人们已经提出了很多机制，本文阐述其中的三种。Allen 等（2005）的解释是由绿脓杆菌（P.aeruginosa）表达的绿脓菌素（一种毒力因子）能够抑制急性炎症反应，因此可以避免免疫反应的发生。Stephens 等（2003）已经明确了在慢性伤口中厌氧微生物及其抑制细胞伤口愈合反应的重要性。伤口生物膜（wound biofilm）为愈合延迟提供了一种有力的解释。据报道生物膜在慢性伤口中十分常见，而在急性伤口中较少见(James,Swogger et al,2008)。关于急性和慢性伤口愈合差异的重复性研究，特别是体内研究，结论是生物膜是阻碍愈合的重要障碍这一观点(Bjarnsholt,Kirketerp-Moller et al,2008)。生物膜在生物膜在愈合愈合延迟中的作用延迟中的作用 生物膜是一种复杂微生物群落，包埋在由蛋白质、核酸和多糖（黏液）组成的细胞外基质中，并黏附在一个表面上(Cooper and Okhiria 2006)。人们发现细胞外聚合物（EPS）中具有生物多样性。生物膜的首要目标是自身的存活，EPS 能保护群落免受化学和嗜中性粒细胞的攻击。除了维持慢性炎症状态，固着（黏附）细菌会释放蛋白酶。这些细菌蛋白酶（外生）与人体蛋白酶（内生）共同作用，将愈合过程所需的生长因子和组织蛋白降解。研究还表明失去活力的嗜中性粒细胞释放的蛋白酶会抑制巨噬细胞的“搜寻和破坏”功能，由此导致的组织破坏和更多促炎细胞因子的产生会维持慢性炎症反应(Wolcott,Rhoads et al,2008)。生物膜处理生物膜处理 人们提出“基于生物膜的伤口护理”（BBWC）这一概念作为处理生物膜感染的有效方法(Wolcott,Rhoads et al,2008)。这一概念中不可缺少的部分是清创术的使用(Eldor,Raz et al,2004;Williams,Enoch et al,2005;Wolcott,Rhoads et al,2008)，以实现对生物膜的物理移除或抑制。由于目前还没有生物膜的诊断工具，围绕着“何时进行处理”这一问题还存在着很多争论。生物膜的存在在愈合延迟中的重要性正越来越为研究者所承认(Percival and Dowd,2010;Schierle,De la Garza et al,2009)，同样，愈合延迟与清创术的必要性间的关系也为人所认可(Wolcott,Rhoads et al,2008)。围绕着是否可能“看见”伤口生物膜这一问题争论还在持续。由于生物膜群落只能使用显微技术来察看，因此需要强调的是，用肉眼不可能看见伤口生物膜。不过人们提出可能存在能指示生物膜存在的可视线索。Cutting 等（2010）提出在慢性伤口中死组织的存在可以作为伤口中生物膜存在的视觉指征，而死组织本身就是生长着的微生物负载团块，因此需要对伤口施行清创术。BBWC 的另一个组成部分是要同时使用消毒杀菌剂(Wolcott,Rhoads et al,2008)。人们日渐注意到细菌抗性和广泛而不加选择地使用消毒杀菌剂之间的联系(Russell,Tattawasart et al,1998;Tambe,Sampath et al,2001)。有研究表明通过实施合理的用药措施，可以减少消毒杀菌剂的不合理使用(Jarvis,1996)。该研究主要关注的是通过消毒杀菌剂使用委员会的建立和运作来改善消毒杀菌剂的临床使用。在微生物学和临床方面，广泛而合理地使用消毒杀菌剂是至关重要的。据报道，消毒杀菌剂对控制明确被感染的伤口或有感染风险的伤口中的生物膜有积极的作用(White,Cutting et al,2005)。在决定是否要使用消毒杀菌剂的时候，重要的一点是要考虑由于生物膜的存在而导致的慢性伤口(Nelson,2003)。聚己双胍聚己双胍（PHMB）聚己双胍（PHMB）又名聚盐酸己双胍和聚氨丙基双胍。它是一种被广泛使用的消毒杀菌剂，可被添加入各种敷料中。PHMB 化合物（聚双胍）具有广谱的杀菌活性，用途广泛。它们可以用作隐形眼镜清洁剂，口腔清洗剂以及在伤口处理或其他情况中所使用的消毒杀菌剂(Fabry,Trampenau et al,2007;Motta,Milne et al,2004;Nascimento,Tanomaru et al,2008;Salas Campos,Gmez Ferrero et al,2006;Santodomingo-Rubido,2007)。PHMB 可添加入化妆品作为防腐剂，由于其致敏作用很小，因此它的使用被认为是安全的(Schnuch,Geier et al,2007)。PHMB 结合到细胞被膜上会引起细菌细胞膜的破裂，由此导致的细胞膜通透性增强会造成离子泄露(Broxton,Woodcock et al,1983;Broxton,Woodcock et al,1984a)。Ikeda 等（1983）的研究表明 PHMB 会引起细菌细胞脂质膜的聚合，并导致其流动性和渗透性的增强。由此造成脂多糖从细胞膜中的释放，以及钾离子的丧失，最终会导致微生物的死亡(Yasuda,Ohmizo et al,2003)。人们还发现 PHMB 还对细菌的 DNA 有毒性(Allen,White et al,2006)。它在 pH5-6 下达到最大活性(Broxton,Woodcock et al,1984b)。作者没能找到细菌对 PHMB 产生抗性的任何报道。普朗特普朗特TM（B.Braun 制药公司推出的一种新型非处方创口处理制剂译注）普朗特TM（B.Braun）液体伤口敷料以及普朗特TM凝胶伤口敷料是无色、清洁、可清创和提供湿性愈合环境的专利制剂，含有 PHMB，可适用于急性和慢性伤口。它们可以与包括封闭敷料在内的许多敷料共同使用(Andriessen and Eberlein 2008)。普朗特TM与其他聚双胍产品的区别是它在配方中含有甜菜碱。甜菜碱是一种发现于甜菜、其他植物和动物中的碱性表面活性剂。人们知道绿脓杆菌（P.aeruginosa）会产生鼠李糖脂（一种毒力因子），它会使巨噬细胞和多形核白细胞（PMNs）裂解(Van Gennip,Christensen et al,2009)。甜菜碱具有高水溶性，会对鼠李糖脂施加渗透压。甜菜碱还会干扰高丝氨酸内酯（毒力因子）的产生，以及在生物膜致病力中发挥作用的细胞-细胞信号传导活动（群体感应）(Goldberg,Hancock et al,2008;Pinzon-Gamez,2009)。许多伤口的表面都覆盖有变性蛋白质（纤维蛋白和胶原蛋白），来源于细胞膜的脂蛋白和脂质，以及多糖（透明质酸）。随着这些化合物的变性，他们会丧失溶解性并包被伤口表面。表面活性剂能增加溶解性并增强清洗效果。由表面活性剂引起的表面张力降低能使死细胞和细菌的去除更容易(Andriessen and Eberlein,2008)。普朗特普朗特TM功效的证据功效的证据 在一项体外功效研究中，研究人员对比了四种无菌伤口消毒剂对伤口包覆模型的作用，普朗特TM是唯一能够破坏测试包被并使变性蛋白溶解的消毒剂(Kaehn 2009)。作者得出结论，为了获得彻底且温和的伤口消毒清洁效果，这是一种必不可少的制剂。在一项体内动物实验中，猪的 II 度创面模型（partial thickness wound model）被用来评估普朗特TM对 MRSA（甲氧苯青霉素抗性）金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)形成的生物膜的作用效果(Davis,Rivas et al,2007)。记录 48 和 72 小时时四种处理方式下伤口中耐甲氧菌株的平均计数：未处理对照组，无菌生理盐水，林格氏溶液（Ringers solution）和普朗特TM。在 48 和 72 小时时，普朗特TM处理组的 MRSA 相对减少。与其他组相比，普朗特TM处理组的 MRSA 在 48 和 72 小时的减少量具有统计学显著性（p0.05）。用普朗特TM进行清洗后，该研究报告记录的最大 MRSA 减少量发生在 48 至 72 小时内，表明冲洗的延长可能会使伤口生物量进一步下降。在一项对 112 名下肢静脉性溃疡患者愈合情况的回访调查中，研究人员调查了伤口清洗消毒剂的临床效果(Andriessen and Eberlein,2008)。在换药时，实验组用普朗特TM伤口冲洗液进行冲洗（n=59），与用林格氏溶液和生理盐水进行冲洗（n=53）的对照组进行比较。对实验和对照组均实施入选/排除标准，且对溃疡的愈合模式进行评估。实验结果表明，与对照组相比，实验组的病人在 6 个月的时间内愈合的人数更多-97%对 89%。与对照组相比，在处理之后的前三个月内实验组的愈合时间更短-60%对 28%（当指三个月内的愈合人数百分比译注）。平均愈合时间（实验组）为 3.31 月，对照组为 4.42 月，p0.0001。这一发现有力支持了 Kaehn（2009）的体外实验结果。一项对门诊病人（571 女性，382 男性）的回访研究中，研究人员对 PHMB 冲洗液和含PHMB 伤口凝胶的效果进行了评估(Moller,Nolte et al,2008)。伤口类型包括糖尿病足-62%，下肢静脉性溃疡-10%，压迫溃疡-8%，手术后伤口开裂-16%，以及放疗伤口-4%。在每次换药时，用 PHMB 冲洗液进行伤口清洗，具体是 PHMB 凝胶或是溶液，则根据病人的意愿选择。如果渗出液较少，伤口用的是泡沫敷料，如果渗出严重，用的是纤维敷料。在实验开始时，41%的病人都有伤口感染，或是具有典型的炎症症状（局部感染），或是具有全身症状C 反应蛋白（CRP）的增加、血沉（ESR）、白细胞增多或发烧。105 名病人（11%）的伤口严重污染。除了 PHMB 溶液/凝胶外，还对这些病人使用了全身抗身素治疗。在接受处理之后，伤口感染率从 41%降低至 3%，抗生素治疗也不再需要了。80%的患者伤口实现了伤口闭合的效果，还有3%没有改善。患者评估认为PHMB溶液/凝胶在99%的病例中是无痛的，约 66%的患者报告伤口气味也有所改善。这一处理方法耐受良好，能改善病人的生活品质。伤口清洗伤口清洗和生物膜表现型的感染和生物膜表现型的感染 最近科克伦协作组织评论（Cochrane Collaboration Review）发表了一篇关于随机和准随机对照试验的述评(Fernandez,Griffiths et al,2010)，实验对比水（冷却的沸水，蒸馏水和自来水）与无菌生理盐水和另一种用来清洗伤口的溶液（普鲁卡因酒精-procaine spirit）1在急性和慢性伤口处理的效果。该述评的结论并不令人吃惊：没有证据表明用自来水清洗成人的急性伤口会增加感染风险，而且有证据表明它会降低感染。作者还提到没有有力证据表明伤口清洗本身能促进愈合或降低感染风险。不过，和所有的综合述评一样，阅读这份述评时需要记住这种类型研究的有关局限。文中“清洁”（cleansing）被定义为“使用液体从伤口表面去除松散黏附的死细胞和坏死组织”。不过 Rodeheaver 和 Ratliff（2007）对伤口清洗作出了一个更详细的定义：“从伤口表面和周围皮肤去除表面污染物、细菌和上次敷药的残留”。由于科克伦评论所评述的研究关于的是用上述制剂清洗伤口后的伤口愈合结果/感染率，因此采用后一个定义更为合适。此外，科克伦评论没有深入考察清洗模式对伤口生物膜的影响。近年来，人们的关注点落在生物膜上(Cooper and Okhiria,2006)，它定植在伤口上，并对传统杀菌手段表现抗性(Percival,Cooper et al,2010)。生物膜被日渐认为是妨碍愈合的主要因素(Cutting et al,2010)，正因为如此，人们需要在伤口环境中对其进行正确处理。有些研究涉及 PHMB 预防生物膜的有效性。其中一项研究是将临床分离得到的大肠杆菌（E.Coli）和表皮葡萄球菌（S.epidermidis）用不同浓度的五种杀菌剂进行处理，并记录其杀菌效果。研究发现 PHMB 和过乙酸对浮游态菌的细胞效果最好，对生物膜表型的细菌也表现出了相应的效果(Gilbert,Pemberton et al,1990;Gilbert,Das et al,2001)。在一项对具有长期伤口（1-5 年，平均 2.6 年）的 10 名社区患者进行的临床评估中，普朗特TM被用来代替此前至少已使用一个月以上的常规生理盐水作为伤口清洗消毒剂(Horrocks,2006)。评估的目标包括获得可见的伤口床（在三周的处理时间内），伤口尺寸的减小，确定普朗特TM对患者的舒适度、使用的方便性，以及记录所产生的任何副作用。研究表明，获得一个可见的伤口床与伤口生物膜的去除有关，尽管这一关联还不能被完全证实，但获得可见创面这一结果也能与许多研究的发现相互补充。这些发现包括伤口尺寸的总体减小（由照片和伤口跟踪确定），伤口恶臭的去除，以及所有病人都报告伤口疼痛得到了相当程度的减轻或消除。患者还报告生活质量有了相当程度的提高，以及社区护士访问量的减少。Horrocks（2006）得出结论，普朗特TM能提供安全和经济（整体治疗成本）的伤口清洗方法，比普通的生理盐水更有效。结论结论 清洗消毒溶液的选择应当反映伤口和患者的需求，且应当建立在坚实的知识/经验基础之上。大量研究都对水或生理盐水在伤口清洗中的作用进行探索，最有力的结论是使用饮用水进行伤口清洗没有危害。仍有待回答的问题是，哪种清洗消毒剂能够获得最佳愈合效果，使患者的发病率降低，并使人力和物质资源方面的支出能维持在一个比较经济的水平？如果目前的认识所有的慢性伤口都有生物膜(Wolcott and Rhoads,2008)是确实的，我们需要重新考虑我们清洗消毒伤口的方法，上文评述过的研究表明，PHMB 与一种表面活性剂发挥共同作用，会胜过传统的等渗溶液。此外，有证据表明普朗特TM是一种对长期（慢性）1 普鲁卡因酒精是 2%的盐酸普鲁卡因和 70%的酒精。轶事证据表明在澳大利亚和新加坡，它经常作为一种术后伤口清洁剂出现在处方中 伤口有效的伤口清洗消毒剂，且不会给病人来带疼痛，明显改善生活质量，有效控制伤口感染，以及缩短整体愈合的时间。