BMJ：详解治疗心绞痛的新药.pdf

BMJ：详解治疗心绞痛的新药：详解治疗心绞痛的新药 BMJ 中文版 2014-03-06 发表评论(8 人参与)分享 华中科技大学同济医学院心血管病研究所附属协和医院心内科 苏冠华（译）李景东（校）心绞痛是心肌缺血所致的疼痛，通常由阻塞性冠状动脉疾病所致。虽然典型心绞痛表现为劳力性胸痛，但患者也可有不典型症状，如表现为气促而无疼痛。指南推荐：对心血管疾病二级预防的起始治疗可采用一种或两种抗心绞痛药物，加上阿司匹林和一种他汀类药物。如果症状没有充分控制，采用经皮冠脉介入或冠脉搭桥手术行再血管化治疗往往是有效的。受体阻滞剂和钙通道阻滞剂被推荐为抗心绞痛治疗的起始药物，二者分别通过降低心率和血管扩张机制而减少心肌缺血。为了立即减轻心绞痛的发作（图 1），应使用其中一种或同时两种药物，加上一种短效硝酸盐制剂。如果患者不能耐受这些药物，或有禁忌证，或症状不能控制，可以使用替代药物如口服硝酸盐制剂或新的抗心绞痛药物，后者正是本文的主题。虽然日服硝酸盐制剂已多年被用于治疗稳定性心绞痛，但英国国家医疗卫生与临床优选研究院(NICE)的结论是目前无硝酸盐制剂有效性的充分证据，因此建议口服硝酸盐制剂应是继 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂之后的二线药物。NICE 还作出结论，无充足证据对选择何种二线抗心绞痛药物作出肯定推荐，下面对这些药物按字母顺序进行描述。新型抗心绞痛药物新型抗心绞痛药物 可替代的抗心绞痛药物包括比较不太熟悉的旧药如尼可地尔，这一药物在过去的 20 年一直都可以买到，和新型的抗心绞痛药物如伊伐布雷定和雷诺嗪，以及在许多国家可买到的曲美他嗪（英国无）。如果稳定性心绞痛患者对 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂不能耐受或有禁忌证，则应考虑选择伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪，或一种长效硝酸盐制剂进行单一药物治疗。对正在接受 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂单一药物治疗而仍有症状的患者，且其他选择有禁忌证或不能耐受时，也有指征选用这些药物。但是，无证据表明使用 3 个或更多的药物会带来进一步的获益。因此，通常来讲，只有患者症状持续存在或正等待再血管化治疗或再血管化治疗不再合适，才考虑三联治疗。药物作用机制药物作用机制 抗心绞痛药物通过增加氧的释放或降低氧的需求或同时通过两者而减轻心肌缺血。尼可地尔通过扩张冠脉增加氧的释放（表 1）。伊伐布雷定通过减慢心率降低氧的需求，而雷诺嗪和曲美他嗪认为是通过调节代谢和增加心肌产能效益来减轻心肌缺血。药物作用效果药物作用效果 有证据表明，这些新型抗心绞痛药物具有改善运动耐量和减少心绞痛发作频率的短期作用。但少有关于改善症状或降低心血管病死率长期获益的研究。伊伐布雷定伊伐布雷定 采用伊伐布雷定单药治疗的短期随机对照研究表明，该药与阿替洛尔和氨氯地平在增加运动耐量和减少心绞痛发作方面具有相似的效果。一项研究发现，阿替洛尔加伊伐布雷定可稍增加总的运动时间，推迟运动实验时心绞痛的发作时间，但不能减少心绞痛发作的频率。当伊伐布雷定可以安全用于阻塞性肺疾病时，对房颤无效，但有指征可以用于对传统降心率药物（受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂）不能耐受或有禁忌者。伊伐布雷定可使心力衰竭患者的全因病死率绝对降低达 2%；因而当 受体阻滞剂不能有效降低心率（75 次/分）或患者不能耐受时，伊伐布雷定对心绞痛伴发心力衰竭可起到有效作用。尼可地尔尼可地尔 采用尼可地尔单药治疗的随机对照研究表明，该药与其他抗心绞痛药物（硫氮唑酮、氨氯地平或心得安）在减少短期心绞痛发作频率和提高运动耐量方面具有相似的作用，在所致的副作用方面也无差别。目前无尼可地尔单药治疗对致死和非致死性心血管事件影响的研究。尼可地尔对心绞痛影响的研究(IONA)比较了标准抗心绞痛治疗加尼可地尔或加安慰剂的结果。尼可地尔可降低复合事件的风险（冠心病死亡、心肌梗死和未计划的因胸痛住院）（事件率为 13.1%比 15.5%，P=0.014），但不能显著降低复合事件中的单一事件或心绞痛的严重程度与发作频率。尼可地尔组因副作用而停药的病例增加。雷诺嗪雷诺嗪 随机临床对照研究表明，雷诺嗪作为单药治疗或与其他抗心绞痛药物联用时，可改善运动功能，减少心绞痛的发作频率和硝酸盐制剂的用量。但这些改善症状的获益并未带来预后上的获益。MERLIN-TIMI36 研究报道：与对照组相比，雷诺嗪组在非 ST 抬高心肌梗死后的致死和非致死性心血管终点事件无显著差别。在心绞痛和 2 型糖尿病控制较满意的患者，有证据表明雷诺嗪可能同时具有抗心绞痛和降血糖的作用，但还需要进一步的研究。目前，与其他新型抗心绞痛药物一样，指南中雷诺嗪的主要应用指征是患者对 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂不能耐受或有禁忌证。曲美他嗪曲美他嗪 对曲美他嗪在稳定型心绞痛的 Cochrance 合作荟萃分析表明：该药能显著减少稳定性心绞痛患者心绞痛发作、硝酸盐制剂的用量和延迟重要 ST 段下移的起始时间，并且这些临床获益是明显独立存在的，与曲美他嗪单用还是与另一种抗心绞痛药物合用无关。一项最近的荟萃分析比较曲美他嗪与其他不会导致心率降低的抗心绞痛药物（尼可地尔、雷诺嗪、长效硝酸盐制剂），证实了类似的结果。已有研究证据表明：曲美他嗪在心力衰竭患者带来的血液动力学和症状上的获益与其降低全因病死率有关。药物安全性如何？药物安全性如何？伊伐布雷定伊伐布雷定 在心绞痛的处方中，因不能接受副作用而停止使用伊伐布雷定的比率为（21%每患者年），与氨氯地平相似(22%)，但高于阿替洛尔(16%)。药物副作用包括高达 16%的患者可出现被称为光幻视的视觉闪光，但通常轻微而短暂。产生这种现象的原因是视网膜上类似于心脏 If 电流的Ih 电流被阻滞所致，其他难以接受的副作用包括视觉模糊，头晕、头痛和心律失常（I 度房室传导阻滞，室性早搏）。尼可地尔尼可地尔 常见的副作用包括头痛（10%的病例）（特别是在治疗开始时）、脸红、头晕，血压降低和/或心率增加，以及胃肠道副作用（所有的1%）”。黏膜溃疡虽然罕见(0.01%)，但对其的发现不断增加，表现为从多发性顽固性口疮到肛裂和直肠阴道瘘，如果确定有这些表现，应停用尼可地尔。雷诺嗪雷诺嗪 雷诺嗪所致的不良副作用在严重程度上表现为轻到中度，且通常发生在治疗的头两周。最常见的副作用是便秘、恶心和虚弱。在临床研究中，因副作用导致停药的在使用雷诺嗪的患者中为 6.3%，在用安慰剂患者中为 3%。雷诺嗪还与小剂量相关的心率校正 QT 间期增加有关(2/6毫秒/1000mg/ml)，但与心律失常发生增加无关。曲美他嗪曲美他嗪 临床研究报道最常见的副作用是胃肠道不适、头晕和头痛。然而，欧洲药品管理局最近的一篇综述强调，曲美他嗪可导致运动障碍，如帕金森症状（震颤、运动不能、张力过高）、步态不稳和不宁腿。但这些表现的发病率较低（0.36/10 万患者年），且在撤药后可恢复（几周到几月内）。如果恢复不完全，建议看神经科医生。有哪些预防措施？有哪些预防措施？禁忌证详见表 1。药物的性价比如何？药物的性价比如何？关于这些新型抗心绞痛药物的经济数据仍不够充分（表 2）。雷诺嗪的花费与伊伐布雷定相似，比尼可地尔高，但比 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和长效硝酸盐制剂要高很多。尼可地尔比雷诺嗪和伊伐布雷定要便宜。曲美他嗪未在英国批准使用，因而无经济方面的数据，虽然一项俄罗斯的分析表明，曲美他嗪在心力衰竭时与其他的治疗联合应用，具有好的性价比。如何使用和监测这些药物？如何使用和监测这些药物？使用这些新型抗心绞痛药物时，口服每天两次。表 2 显示的是起始剂量。对 75 岁或以上的老年人，初始使用伊伐布雷定或曲美他嗪时，应考虑低剂量。NICE 指南推荐在开始或换用任何抗心绞痛药物时，观察 24 周以评估治疗反应和监测副作用。如果心绞痛未得到控制，应将剂量上调。服用伊伐布雷定患者应监测心动过缓的症状（如头晕、疲倦、低血压）；如症状持续，必须停止治疗。服用雷诺嗪患者，应记录基础心电图并复查，以检查其对 QT 间期的影响。服用曲美他嗪患者，特别是老年患者，需要监测帕金森症状的发展或加重，如果出现必须停用药物。病例病例 一名 69 岁男性患者，因典型稳定性劳力性心绞痛就诊，经过与患者讨论后，患者拒绝诊断性血管造影，要求使用药物治疗。因患者长期存在窦性心动过缓，受体阻滞剂属于禁忌，所以给患者起始使用氨氯地平，每天 5 mg，合并使用阿司匹林、雷米普利和他汀类药物。4 周后，患者叙述心绞痛发作基本无变化。但他仍不愿接受血管造影，要求改为其他药物治疗。病例结果病例结果:因患者偶尔服用西地拉非，并热心继续使用，故硝酸盐制剂和尼可地尔属使用禁忌。因患者有窦性心动过缓，伊伐布雷定也不能使用。但是，患者症状在 9 个后变得更为严重，这次患者同意接受诊断性血管造影。造影发现患者有严重的三支病变，需要冠脉搭桥手术。在等待手术期间，患者同意停止使用西地那非，而开始单硝酸盐异山梨醇酯治疗，以在过渡期缓解症状。