NMOSD的诊断和治疗.pdf

TalkTalk fromfrom twotwo ladiesladies whowho hadhad hiccupshiccups andand vomitingvomiting withwith unknownunknown etiologyetiology 从两位呃逆从两位呃逆、呕吐的女士谈起呕吐的女士谈起 Neurology,Internal Medicine,HKU-SZH Dr.XIAO Haibing,Associated Consultant 香港大学深圳医院，内科(神经专科)肖海兵 副顾问医生 Email： 从两个从两个呃逆呃逆、呕吐呕吐的女士谈起 的女士谈起 Case 1 如果您是主诊医生，下一步要做什么？从两个从两个呃逆呃逆、呕吐呕吐的女士谈起的女士谈起 p Case 2 病史：邹某某，女，42岁 p 2015年1月，反复呃逆、呕吐，反复在深圳多家医院就诊，2月份入住我院消化科。完善各项消化科检查：发现慢性浅表性胃炎、胆囊结石。完善颅脑MRI平扫+增强检查：基本正常。对症治疗，症状持续1月+，轻微改善出院。p 2015年6月，四肢麻木、行走欠稳、偶小便失控入住我院神经内科。完善颈髓MRI检查，C7-T1节段脊髓炎(中心分布)；甲强龙1000mg ivgtt*5天后+口服泼尼松,症状改善出院。血AQP4 抗体（-）从两个从两个呃逆呃逆、呕吐呕吐的女士谈起的女士谈起 Case 2 影像 2015年2月 呃逆、呕吐时 从两个从两个呃逆呃逆、呕吐呕吐的女士谈起的女士谈起 Case 2 影像 2015年6月 四肢麻木、行走欠稳时 从两个从两个呃逆呃逆、呕吐呕吐的女士谈起的女士谈起 Case 2 影像 2015年2月 频繁呃逆、呕吐时 Case 2 呃逆、呕吐时 正常对照 那么那么，问题就来了问题就来了 这两个患者的诊断是什么？依据什么诊断标准？这样的患者怎么治疗？解读解读20152015年视神经脊髓炎谱系疾病年视神经脊髓炎谱系疾病 的诊断标准的诊断标准 NMOSD的前世今生NMOSD的前世今生 1894 Dr.Devic and Dr.Gault 首次对经典病例进行了描述，命名：neuro-mylite optique。Neuromyelitis optica(NMO)。1976 Kuroiwa(日本)：首次提出“视神经脊髓型多发性硬化(Opticospinal MS,OSMS)”的概念。同期，在欧美：这类病人大多数就被诊断为NMO。2004 Lennon 里程碑事件：在NMO患者中鉴定出特异性抗体：水通道蛋白4抗体(AQP4抗体)。2006 Wingerchuk 提出了NMO的新诊断标准 2007 Wingerchuk 首次提出了视神经脊髓炎谱系疾病的概念。(NMO spectrum disorders,NMOSD)2015 Wingerchuk 牵头达成国际共识，修订新的诊断标准，并统一了命名法:NMOSD。1.J Neuroinflammation,2013;10:8;2.Neurology,2015;85:177189。NMONMO的萌芽时期 的萌芽时期 1894年，Devic和Gault先后发表病例报告，描述了该病：单相病程，双侧视神经炎、同时或紧接发生的横贯性脊髓炎。第一次命名：视神经脊髓炎 (Neuromyelitis Optica，NMO)纪念性命名：Devic病(Devics disease)J Neuroinflammation,2013;10:8.NMONMO的混沌时期 的混沌时期 在全球，学者们发现了一些病例：与经典的多发性硬化(Classical Multiple Sclerosis,CMS)不同(颅脑大多正常，或无症状性的异常)。与Devic描述的NMO类似(好侵犯视神经和脊髓)，但也有不同点：(视神经炎可以单侧发生、视神经炎与脊髓炎分开发生、常反复发作)。在欧美，病例少。有人将其诊断为NMO、有人诊断为MS(未形成统一的诊断标准)；在亚洲，病例多。1976年，日本的Kuroiwa(黑岩)提出了“视神经脊髓型MS(OSMS)”的名词，用以诊断这类患者。Neurology 1999;53:11071114.Neurology 1976;26:810.NMONMO的变革时期 的变革时期 里程碑事件：2004年，Lennon在NMO患者血液中鉴定出AQP4抗体，并证明它是致病性、特异性的。诊断标准确立：2006年，Wingerchuk提出新的NMO诊断标准，整合AQP4抗体结果。必备条件：视神经炎，脊髓炎。支持条件(3条至少具备2条)：1、连续的脊髓病变长度=3个椎体节段(LETM)；2、颅脑MRI不满足MS的诊断标准；3、AQP4抗体（+）。2006 NMO诊断标准，逐渐成为全球性标准。Lancet 2004;364:21062112.J Exp Med 2005;202:473477.Neurology 2006;66:14851489 NMOSDNMOSD的提出 的提出 2007年，Wingerchuk发文，提出视神经脊髓炎谱系疾病(NMO spectrum disorders,NMOSD)的概念。包括：NMO 空间上部分性的NMO 原发的单次或发作性LETM(连续的脊髓病变长度3个椎体节段)视神经炎(ON:复发性的、或双侧同时发生的)亚洲的OSMS 伴发系统免疫性疾病的ON/LETM ON/LETM伴有其它NMO脑内典型病变(下丘脑、胼胝体、脑室旁、脑干)2010年，EFNS发布NMO诊治指南，重申NMOSD概念 Lancet Neurol 2007;6:805815 European Journal of Neurology 2010,17:10191032 NMONMO与与NMOSDNMOSD的谜雾 的谜雾 NMOSD本身的概念模糊不清；NMO和NMOSD的关系：AQP4抗体(+)的NMO、NMOSD之间，没有发现任何生物学的差异；AQP4抗体(+)的非ON/TM的NMOSD患者，常随后出现传统的ON/TM发作；免疫治疗的策略是一致的。Lancet Neurol 2007;6:805815 European Journal of Neurology 2010,17:10191032 Neurology,2015;85:177189 20062006年年NMONMO诊断标准的不足 诊断标准的不足 发现了许多非ON/TM受损的临床、影像特征。发现了脑、脊髓病灶内AQP4抗原的免疫活性缺失、星形胶质细胞病损，与MS的病理迥然不同。上述这些非视神经、脊髓的临床、影像、病理特点未被整合进入2006年诊断标准。NMOSD概念含糊，需要统一和澄清。二级预防治疗，NMO与MS有很大区别。主流的MS治疗药物会加重NMO，使得尽早正确诊断更显紧迫。Brain Pathol 2013;23:661683 Mult Scler Relat Disord 2012;1:180187 Neurology,2015;85:177189 20152015年年NMOSDNMOSD新诊断标准新诊断标准国际共识 国际共识 2013年，Wingerchuk牵头成立IPND(视神经脊髓炎诊断国际小组,The International Panel for NMO Diagnosis)，组织修订了新的诊断标准。2014年成稿，2015年7月发表。统一命名和定义：NMOSD NMOSD再分为两类：AQP4抗体阳性的NMOSD AQP4抗体阴性或未知的NMOSD Neurology,2015;85:177189 AQP4AQP4抗体抗体阳性阳性的的NMOSDNMOSD 至少具备1个核心临床特征 AQP4抗体阳性 排除其它诊断 核心临床特征 1.视神经炎 2.急性脊髓炎 3.背侧延髓/极后区综合征:无其他原因的呃逆、呕吐；4.急性脑干综合征 5.嗜眠发作、或其它间脑临床综合征并有典型间脑MRI表现 6.症状性大脑综合征，并有典型的颅脑MRI病变表现 Neurology,2015;85:177189 AQP4AQP4抗体抗体阴性或未知阴性或未知的的NMOSDNMOSD 必备条件 至少2个核心临床特征，且满足：a.其中至少有1个是下列三者之一(视神经炎、LETM、极后区综合征);b.空间多发(指的是=2个不同的核心临床特征);c.满足下面的附加MRI条件。排除其它诊断 附加MRI条件 1.急性视神经炎：要求颅脑MRI表现:(a)基本正常、或仅有非特异性的白质病变；或(b)视神经T2高信号病变、或T1增强病变，病变长度1/2视神经长度，或累及视交叉。2.急性脊髓炎：髓内病变3个连续的椎节段(LETM)，或既往病史提示的病变部位发现3个连续椎体节段的脊髓萎缩。3.极后区综合征：要求相应的典型延髓背侧/极后区病变 4.急性脑干综合征：要求相应的典型室管膜周围脑干病变 核心临床特征 1.视神经炎 2.急性脊髓炎 3.背侧延髓/极后区综合征:无其他原因的呃逆、恶心呕吐；4.急性脑干综合征 5.嗜眠发作、或其它间脑临床综合征并有典型间脑MRI表现；6.症状性大脑综合征，并有典型的颅脑MRI病变表现。Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD的的典型典型MRIMRI表现 表现 p脊髓MRI(急性期)长节段横贯性脊髓炎(LETM)；矢状面见T2高信号病变=3椎体节段；横断面呈中心分布(70%的病变位于脊髓中央灰质)；T1增强像可见增强；颈髓的病变延续到脑干；病变脊髓肿大；T1加权像上信号减低；p脊髓MRI(慢性期)长节段脊髓萎缩(=3个节段)，可能有局灶或弥散的T2信号异常 p视神经MRI 单侧或双侧视神经T2或T1增强高信号，或累及视交叉；累及节段1/2视神经长短，累及视神经后半段或累及视交叉。p颅脑MRI(T2高信号病灶)延髓背侧的病灶(尤其是极后区)，或与颈髓病变相连续的脑干病变；第四脑室室管膜表面附近病变；下丘脑、丘脑、第三脑室室管膜表面附近病变；大的、融合的、单侧或双侧皮质下或深部脑白质病变；1/2长度胼胝体病变，或广泛、多变、肿胀样胼胝体病变；单侧或双侧长皮质脊髓束病变、连续性累及内囊、大脑脚；广泛的室管膜附近病变，常常有强化。Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD典型视神典型视神经经、脊髓脊髓MRIMRI影像 影像 Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD典型典型 延髓延髓(极后区极后区)、脑干脑干MRIMRI表现 表现 Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD典型间脑典型间脑、大脑大脑MRIMRI影像 影像 Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD病变好发于病变好发于室管膜表面附近 室管膜表面附近 Lancet Neurol,2007;6:805815 警示红旗警示红旗:NMOSDNMOSD不典型不典型的表现的表现 临床和实验室临床和实验室 1.临床特点和实验室结果 总体呈进展性病程(神经功能持续恶化，与复发无关；考虑MS)不典型的发作症状达峰时间：1月但症状仍然持续进展(考虑肿瘤性)部分性横贯性脊髓炎，尤其是MRI提示非LETM(考虑MS)出现CSF OCB(更多要考虑MS，因为NMOSD仅20%阳性，而MS患者80%阳性)2.一些可能会模拟NMOSD的疾病 肉瘤、癌症、副肿瘤综合征:可能有如下临床、影像、实验室表现(例如纵膈淋巴结肿大，发热和盗汗，血ACE增高、血IL-2受体增高);有时还要考虑淋巴瘤;副肿瘤综合征(例如抗Ma相关的间脑综合征)慢性感染(例如艾滋病、梅毒)Neurology,2015;85:177189 警示红旗警示红旗:NMOSDNMOSD不典型不典型的表现的表现 影像学影像学 1.脑 a.影像学特点(T2W)更支持MS 脑室旁的病变方向垂直于侧脑室(Dawson fingers，道森指征)下颞叶侧脑室附近病变 近皮质病变，累及皮质下的U型纤维 脑皮质病变 b.影像学特点支持MS及NMOSD之外的疾病 病变持续增强3个月 2.脊髓病变 影像特征更支持MS 病变4周就可以提示已经复发。临床观察=5年，没有复发事件，我们才有一点点信心去假设它是个单相病程。如果患者AQP4抗体阳性，就应该被视作是复发性的，并应该给与预防性治疗。谨 慎！Neurology,2015;85:177189 小儿小儿NMOSDNMOSD 小儿女性发病率优势下降(小儿3:1，成人9:1)；小儿单相病程的比例高于成人；小儿MS的脑脊液异常更容易与NMOSD混淆；小儿的LETM诊断特异性降低(大约15%的小儿MS患者有LETM的表现)；小儿有更多的大脑病变的概率(45%)。除上述几点警示之外，成人的NMOSD标准可适用于小儿。Neurology,2015;85:177189 NMOSDNMOSD未来的研究方向 未来的研究方向 p 验证这个诊断标准，连续性观察，看看在未来的随访中，咱们这个诊断正不正确，会不会演变成其它诊断？p 在临床确诊的患者中，验证MOG抗体与疾病的联系或致病性(或探索其它的潜在生物学、影像学标志)；p 验证哪些特点可以预测(单相、或复发性)病程；p 探索其它未认识到的疾病亚型，尤其是在AQP4抗体阴性的那些病人中。为下一次修订诊断标准提供依据的，或许就是你!NMOSD治疗策略MS 急性期治疗 大剂量MTP冲击 血浆置换 缓解期治疗-干扰素 米托蒽醌 那他珠单抗 NMOSD 急性期治疗 大剂量MTP冲击 血浆置换 缓解期治疗 硫唑嘌呤 利妥昔单抗 麦考酚酸莫酯 NMOSDNMOSD的的二级预防治疗 二级预防治疗 European Journal of Neurology 2010,17:10191032 NMOSDNMOSD的的二级预防治疗二级预防治疗药物推荐 药物推荐 European Journal of Neurology 2010,17:10191032 硫唑嘌呤 泼尼松 利妥昔单抗 环磷酰胺 米托蒽醌 骁悉(吗替麦考酚酯)NMOSDNMOSD的的对症治疗 对症治疗 抑郁(depression)认知功能障碍(cognitive dysfunction)疲乏(fatigue)步态受损(gait impairment)发作性症状(paroxysmal symptoms)癫痫(seizures)性功能障碍(sexual dysfunction)强直(spasticity)括约肌功能障碍(sphincter dysfunction)草酸艾司西酞普兰、氟西汀等 胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药 抗抑郁药、莫达非尼、金刚烷胺等 卡马西平、加巴喷丁 卡马西平、丙戊酸等 西地那非 巴氯芬、丹曲林、肉毒素A 间断导尿；抗胆碱药(奥昔布宁、托特罗定、山莨菪碱)Symptom management of multiple sclerosis in adults UpToDate.Topic 1690 Version 21.0 若有意合作进行联合登记，欢迎联系：Email： 微信号:inzaghixiao 电话:[phone] 我院NMOSD我院NMOSD患者简报 患者简报 数据截至2015年10月20日(可能有遗漏)；共计13名NMOSD患者，其中1名为高度疑似患者 香港大学深圳医院香港大学深圳医院 神经内科团队 神经内科团队 谢谢 谢谢！