T_GDPMAA 0012-2023 高通量基因测序项目分类.docx
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1、ICS 01.040.11C 30T/GDPMAA广东 省精准 医学 应用学 会团体 标准T/GDPMAA 00122023高通量基因测序项目分类The Classification Criteria of High Through-put Gene Sequencing Projects(发布稿)(本稿完成时间:2023-6-7)2023-7-22 发布2023-7-22 实施广东省精准医学应用学会 发布T/GDPMAA 00122023广东省精准医学应用学会(GDPMAA)是广东省组织开展精准医学学术交流、国际交流、人才培养、 出版刊物、科技创新、产学研相结合等活动的省级社会团体。制定广东
2、省精准医学应用学会标准(以下简称:粤精准医标准),满足企业需要,推动企业标准化工作,是广东省精准医学应用学会的工作内容之一。中国境内的团体和个人,均可提出制、修订粤精准医标准的建议并参与有关工作。粤精准医标准按广东省精准医学应用学会团体标准管理办法(试行)进行制定和管理。粤精准医标准草案经向社会公开征求意见,并得到参加审定会议的75%以上的专家、成员的投票赞 同,方可作为粤精准医标准予以发布。考虑到本标准中的某些条款可能涉及专利权,广东省精准医学应用学会不负责对任何该类专利权的 鉴别。在本标准实施过程中,如发现需要修改或补充之处,请将意见和有关资料寄给广东省精准医学应用 学会,以便修订时参考。
3、该标准为广东省精准医学应用学会制定,其版权为广东省精准医学应用学会所有。除了用于国家法律或 事先得到广东省精准医学应用学会文字上的许可外,不许以任何形式再复制该标准。广东省精准医学应用学会地址:广东省广州市越秀区天河路 45-21 号邮政编码:510075 电话:020-87001157 传真:020-87001157网址:电子信箱:pmT/GDPMAA 00122023目次前言II引言III1 范围12 规范性引用文件13 术语和定义14 缩略词35 高通量基因测序项目的综述36 高通量基因测序项目分类46.1 核酸提取项目及其分类46.2 样本采集项目及其分类56.3 测序项目及其分类57
4、 高通量基因测序检测项目的技术分类77.1 样本准备77.2 测序文库构建77.3 测序87.4 数据分析97.5 结果报告和咨询97.6 质量控制108 高通量基因测序在肿瘤领域的应用分类108.1 DNA 测序108.2 RNA 测序139 高通量基因测序在遗传领域中的应用分类139.1 组织 DNA 测序139.2 单细胞 DNA 测序159.3 细胞外游离 DNA 测序1610 高通量基因测序在感染与微生物领域的应用分类1710.1 病原宏基因组下一代测序1710.2 病原靶向下一代测序1911 高通量基因测序在临床其它领域的应用1911.1 药物基因组学的临床检测1911.2 移植配
5、型2011.3 白血病的诊断20参 考 文 献21IT/GDPMAA 00122023前言本标准按GB/T 1.1-2020给出的规则起草。本标准由广东省精准医学应用学会提出并归口。本标准起草单位:中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属第三医院、南方医科大学珠江医院、南方医科大学南方医院、广东省人民医院、广州医科大学附属第一医院、广州医科大学附属第二医院、暨南大学附属第一医院、广东省中医院、广东省公共卫生研究院、因美纳(中国) 科学器材有限公司、北京泛生子基因科技有限公司、北京贝瑞和康生物技术有限公司、深圳华大基因股份有限公司、广州达安基因股份有限公司。本标准主要起草人:欧
6、阳能太、廖健伟、杨剑锋、章钧、周宏伟、柯尊富、侯铁英、郑磊、刘世霆、黄宪章、刘艳辉、 陆元志、蔡贞、林勇平、熊丽、张凤玲、赵智贤、蒋析文、陈定强、莫立乾、李淑华、段朝晖、周强、 姜萍萍、钟晶、曾凡薇、栗东芳、殷晓燕、李沛志、梁蕊、罗镇明、马山、梁志坤、周建文、石永杰、 何群、张婉君。本标准是首次制订。IIT/GDPMAA 00122023引言随着精准医学的发展,作为精准医学领域核心技术的高通量基因测序(又称二代测序、下一代测序、NGS)技术近些年来逐渐兴起,已越来越广泛地应用于临床实践,特别是在肿瘤个体化治疗、遗传性疾 病、感染性疾病和药物基因组学等多个领域已取得了长足的进步。高通量基因测序的
7、平台、技术、产品,也得到了长足发展,呈纷繁复杂之势。但对于高通量测序的 项目分类,目前还没有统一标准。高通量基因测序项目分类的缺失,不利于政府监管部门对这一新技术进行的分类监管,不利于推进 技术规范应用;不利对于高通量检测进行分类的成本核算,不利于定价机制的合理形成;不利于研发企 业部署产品研发线路,研发新技术、新产品。因此,为了推进、规范和促进高通量基因测序技术应用,我们亟需规范对高通量基因测序检测项目 在临床应用上的分类,并明确有关类别,从而推动相关技术的价格形成机制研究,明确相关项目的定价 逻辑和定价参考标准,为行业内的应用方、研发方等提供清晰的指引,助力提升医疗保障水平。IIIT/GD
8、PMAA 00122023高通量基因测序项目分类1 范围本标准规定了高通量基因测序检测项目在临床应用中的分类原则和分类类别。本标准适用于规范高通量基因测序检测在临床应用中的分类,指导有关高通量基因测序检测在临床 应用中的研发、定价和推广。本标准适用于临床医学领域中涉及高通量基因测序项目研发和应用的医疗卫生机构、第三方检测机 构、技术研发企业等。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。 凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T 29859-2013 生物信息学术语GB/T 34798-2017
9、核酸数据库序列格式规范GB/T 35890-2018 高通量测序数据序列格式规范GB/T 30989-2014 高通量基因测序技术规程T/GDPMAA 0004-2020 基于孕妇外周血浆游离DNA高通量测序无创产前筛查胎儿基因组病技术标准3 术语和定义3.1高通量测序(High-throughput sequencing)也称为下一代测序技术(next-generation sequencing, NGS),指通过大规模平行测序等技术对包括人类外显子或者全基因组序列等进行测序,同时产生数千条至数百万条测序片段,然后通过生物信息处理与标准参考基因组序列比对等,得到序列变异、融合、拷贝数变异(c
10、opy number variants, CNV) 等信息。3.2全基因组测序(Whole genome sequencing, WGS)对人类基因组的全序列进行测序,包含基因外显子区域与非编码区域。3.3外显子组测序(Whole exome sequencing, WES)指针对人类基因组全部蛋白质编码区域(外显子组)的基因集进行高通量测序。目前,全外显子测序已应用于单基因遗传病疾病、复杂罕见病、肿瘤用药指导等。3.4靶 向 测 序 (Targeted sequencing / Target region sequencing)指针对某一类疾病(或表型)已知的致病基因及关联基因或已知的驱动基
11、因或抑癌基因或已知的致病性病原微生物基因或耐药基因对应的序列进行高通量测序检测。靶向测序包含除全基因组测序外的其他目标区域测序。1T/GDPMAA 001220233.5实体瘤靶向测序(Targeted sequencing of solid tumor)3.5.1 肿瘤大 panel 测序(Large solid tumor gene panel)指实体瘤相关的驱动基因或抑癌基因,重要信号通路基因对应的序列进行高通量测序检测,该检测同时需要满足肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden, TMB)检测要求:检测范围包含 300 个以上基因且检测 panel 编码区域大于等于 1
12、.0Mb。3.5.2 中 panel 测 序 (Medium solid tumor gene panel)指检测范围在 100-300 个实体瘤相关的驱动基因或抑癌基因,重要信号通路基因对应的序列进行高通量测序检测。3.5.3 小 panel 测 序 (Small solid tumor gene panel)指检测范围在100 个实体瘤相关的驱动基因或抑癌基因对应的序列进行高通量测序检测。3.5.4 肿瘤循环 DNA 测序 (Circulating tumor DNA sequencing)通过高通量测序技术针对血液中游离的肿瘤 DNA 片段进行测序,获取肿瘤的相关基因组信息。ctDNA
13、测序技术可以应用于肿瘤的早期诊断,肿瘤精准用药指导,耐药机制评估以及预后评估和复发监测。3.6无创产前筛查(Non-invasive prenatal testing, NIPT)针对胎儿 21、18、13 三体综合征,通过母血浆中胎儿游离 DNA 片段进行高通量测序检测。3.7基因组拷贝数变异测序 (Copy number variation sequencing,CNV-Seq)基于高通量测序的低深度全基因组测序,针对不同样本来源(如羊水、绒毛、脐带血、流产组织、外周血等)进行染色体拷贝数变异检测。3.8胚胎植入前非整倍体检测(Preimplantation genetic testing
14、 for aneuploidies, PGT-A)指在接受辅助生殖技术治疗的患者中,对胚胎滋养层细胞进行活检获取细胞利用高通量测序技术针 对胚胎细胞进行染色体非整倍体检测,选择性植入正常胚胎,避免因异常胚胎造成的反复种植失败、反 复流产、出生缺陷等。3.9胚胎植入前染色体结构异常检测(Preimplantation genetic testing for structural chromosomalrearrangements, PGT-SR)指在接受辅助生殖技术治疗的患者中,对胚胎滋养层细胞进行活检获取细胞利用高通量测序技术针 对胚胎细胞进行染色体结构异常进行检测。针对夫妻双方之一为染色体结
15、构异常携带者。3.10植入前单基因遗传病检测(Preimplantation genetic testing for monogenic disorders,PGT-M)指在胚胎移植前,对胚胎滋养层细胞进行活检获取细胞,利用高通量测序技术针对胚胎细胞进行单 基因遗传疾病的基因变异进行检测,降低单基因病出生缺陷风险。3.11宏基因组高通量测序(Metagenomic nextgeneration sequencing, mNGS)指通过对临床样本中微生物和宿主核酸的测序分析,无偏倚地检测多种病原微生物。3.12测序深度(Sequencing depth)指在一次测序实验中对特定基因组区域或整个基
16、因组的测序覆盖度。通常以倍为单位来表示,如 100表示该基因组区域或整个基因组的碱基被测序 100 次。2T/GDPMAA 001220233.12.1 平均测序深度(Mean depth)指针对所检测区域测序所得的碱基总数除以该区域的长度。3.12.2 有效平均测序深度指去重后的平均测序深度。3.13体细胞变异(Somatic variant)指肿瘤细胞中发生的基因组变异,是后天发生的,而不是遗传所得。3.14胚系变异(Germline variant)指存在于生殖细胞中的基因组变异,这种变异会遗传给后代。与体细胞变异不同,胚系变异发生在 胚胎发育过程中,或者在父母的生殖细胞中。4 缩略词c
17、fDNA游离脱氧核糖核酸(Cell free deoxyribonucleic acid)ctDNA肿瘤循环脱氧核糖核酸(Circulating tumor deoxyribonucleic acid)CNV拷贝数变异(Copy number variation)cPAS联合探针锚定聚合(Combinatorial probe-anchor synthesis) CV变异系数(Coefficient of variation)MSI微卫星不稳定性(Micro-satellite instability) NGS下一代测序(Next generation sequencing) PCR聚合酶链式
18、反应(Polymerase chain reaction) QC质量控制(Quality control)SBS边合成边测序(Sequence by synthesis) TMB肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden) WES外显子组测序(Whole exome sequencing) WGS全基因组测序(Whole genome sequencing)mNGS靶向宏基因组测序(Metagenomic next generation sequencing) tNGS靶向下一代测序(Target next generation sequencing)5 高通量基因测序项目的综述
19、自从人类基因组计划完成,以下一代基因测序(next generation sequencing, NGS)或二代测序、高通量基因测序为代表的新型技术不断涌现,基于基因解码的精准医学在短期内得到了蓬勃发展。NGS 项目可从临床应用、技术原理及样本类型等方面进行分类(图 1)。其中,NGS 项目的临床应用主要包括以下几方面:(1) 肿瘤:1.目的为靶向用药的检测,项目有实体瘤的几个基因、几十个基因到几百个基因的 panel,变异类型包括单碱基变异、小插入/缺失、大片段缺失/重复、拷贝数变异等,几百个基因的大panel 还要求能报告肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)
20、,测序深度通常设置为 1000左右。另外,在组织不可及时也可以采用外周血检测 ctDNA,需要提升测序深度至 5000左右;2.目的为肿瘤预后与诊断的检测,这方面比较复杂,通常采用中到大的 panel;3.目的为治疗后复发监测的检测, 主要是 ctDNA-MRD 检测,需要超高测序深度,如几万至十万乘。(2) 遗传与代谢:1.儿童遗传或代谢疾病的基因诊断,主要是胚系的基因检测,目前较常用的项目有中小 panel 基因、医学全外显子组(约 4 千多基因)和全外显子组(2 万多基因)检测,测序深度通常为 100左右;2.无创产前筛查(noninvasive prenatal testing,NIP
21、T),通过母亲外周血检测胎儿染色3T/GDPMAA 00122023体非整倍体,主要是 21-三体、18-三体和 13-三体,是通过对全基因组层面超低深度测序而计算获得;3. 产前全外显子组检测,与儿童遗传全外相同,但因胎儿表型很难提取而致解读困难,适用范围需严格控制;4.生殖领域胚胎植入前的遗传基因筛查与诊断。(3) 病原微生物:临床最主要的应用项目是宏基因组测序和病原微生物靶向测序,包括 DNA 和RNA 病原微生物,可不需要培养,直接从样本中提取核酸进行测序鉴定,在临床应用具有很大的优势。但由于很多样本中含有大量的人类基因组和定植菌,在结果解读时经验很重要。(4) 其它领域:包括药物基因
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