学术讨论—中国新药及仿药研发趋势及模式思路.ppt
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1、新药新药(xnyo)研发与研发模式探讨研发与研发模式探讨陈代杰陈代杰第一页,共六十四页。(一)新药(一)新药(xn yo)(xn yo)研发中的研发中的me-too1.me-better2.me-new3.第二页,共六十四页。3Me3Me之特点之特点(tdin)(tdin)Me-tooMe-too的基本含义的基本含义(hny)(hny)是是“我要模仿我要模仿”me-betterme-better的基本的基本(jbn)(jbn)含义是含义是“我要好些我要好些”me-newme-new的基本含义是的基本含义是“我要新的我要新的”第三页,共六十四页。新药新药(xnyo)研发之我见研发之我见结合本人长
2、期的工作和学习体会,对在小分子化结合本人长期的工作和学习体会,对在小分子化学药物的新药研发过程中的学药物的新药研发过程中的me-toome-too、me-betterme-better和和me-newme-new类创新类创新(chungxn)(chungxn)活动活动提出一些自己的认识提出一些自己的认识和观点和观点第四页,共六十四页。1 1、新药研发、新药研发(yn f)(yn f)中的中的me-toome-too类创新类创新me-toome-too类创新活动类创新活动仿制药,也即非专利药的研发可以说是典型的仿制药,也即非专利药的研发可以说是典型的me-toome-too类创新活动类创新活动主
3、要特征主要特征:关键技术关键技术(jsh)(jsh)突破和集成创新,即运用一些公知的、成熟的理论和技术突破和集成创新,即运用一些公知的、成熟的理论和技术(jsh)(jsh),以及已有的装备和材料等,去研发出,以及已有的装备和材料等,去研发出“价廉质优价廉质优”的已有产品的已有产品衡量标准:衡量标准:制造成本制造成本产品质量产品质量环境友好环境友好目的意义:目的意义:降低对进口的依赖程度降低对进口的依赖程度迫使进口产品降价迫使进口产品降价出口竞争国际市场出口竞争国际市场利用世界文明成果,做好仿制药,是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的利用世界文明成果,做好仿制药,是世界各国解决广大老百姓看病
4、难、看病贵的基本途径,当今中国更是如此基本途径,当今中国更是如此第五页,共六十四页。一个仿制药大国一个仿制药大国(du)可能成为制药强国吗可能成为制药强国吗1我们的企业在做太多的那些附加值低、环境我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的污染严重的低端仿制药低端仿制药或或医药中间体医药中间体2我们的企业在进行着太多的我们的企业在进行着太多的恶性竞争恶性竞争3我们还不能提供足够多的高端仿制药我们还不能提供足够多的高端仿制药的的生产技术生产技术?我们不能成为世界制药强国的主要我们不能成为世界制药强国的主要(zhyo)问题问题是:是:当然,要想真正成为制药强国,必须加快创新药物研发当然,要想真
5、正成为制药强国,必须加快创新药物研发(ynf)的步伐的步伐4我们的很多我们的很多大宗药品大宗药品由于质量等原因,由于质量等原因,其市场还被国外产品占领其市场还被国外产品占领第六页,共六十四页。2 2、新药研发、新药研发(yn f)(yn f)中的中的me-betterme-better类创新类创新基本特征:基本特征:运用一些公知的、成熟的理论和技术,运用一些公知的、成熟的理论和技术,规避已有的专利保护去发明比母体新规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质,从而形成药更具治疗优势的新物质,从而形成专利新药专利新药在新药研发创新在新药研发创新(chungxn)活动中的活动中的me-b
6、etter案例是非常多的,这是一条发现创新案例是非常多的,这是一条发现创新(chungxn)药物的重要途径药物的重要途径与与me-too类新药相比,由于具有物质专利类新药相比,由于具有物质专利保护,其创新程度大大提高保护,其创新程度大大提高第一个半合成头孢菌素类第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药第一个他汀类降血脂新药新药的产品树新药的产品树第七页,共六十四页。me-betterme-better类新药类新药(xn yo)(xn yo)的优势的优势一般而言,由于这类新药的作用一般而言,由于这类新药的作用靶标没有改变靶标没有改变,其临,其临床风险床风险(fng
7、xin)(fngxin)较小,且很多新药已经确立了它们在临较小,且很多新药已经确立了它们在临床中的地位,具有较好的市场表现床中的地位,具有较好的市场表现因此,由于这类新药的公众认可度较高,其市场研发因此,由于这类新药的公众认可度较高,其市场研发成本也相应地较低成本也相应地较低 第八页,共六十四页。新结构新结构(jigu)药物发现日趋困难药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流喹喏酮类:喹喏酮类:7个个-内酰胺类:内酰胺类:7个个大环内酯类:大环内酯类:2个个四环类:四环类:1个个链阳性菌素类:链阳性菌素类:1个个结构修饰的结构修饰的me-betterme
8、-better类类过去的过去的1010年中(年中(9595年年0606年)有年)有2020个新的抗菌个新的抗菌药物批准上市,药物批准上市,其中结构其中结构(jigu)(jigu)修饰的修饰的me-me-betterbetter类类1818个,全新结构个,全新结构(jigu)(jigu)的的2 2个个第九页,共六十四页。达托霉素:达托霉素:环脂肽类微环脂肽类微生物发酵生物发酵利奈唑酮:利奈唑酮:恶唑烷酮类全恶唑烷酮类全合成合成全新结构全新结构的药物的药物新结构新结构(jigu)药物发现日趋困难药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流第十页,共六十四页。新结
9、构药物新结构药物(yow)发现日趋困难发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流其母体化合物截短侧耳素早在上世纪其母体化合物截短侧耳素早在上世纪5050年代初已经被发现年代初已经被发现 结构类似物泰妙菌素结构类似物泰妙菌素19781978年开始作为动物专用药物年开始作为动物专用药物,主要用于治主要用于治疗和预防细菌疗和预防细菌(xjn)(xjn)引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染 瑞他帕林瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素延胡索酸泰妙菌素第十一页,共六十四页。新药研发新药研发(yn f)(yn f)中的中的me-new me-n
10、ew 类创新类创新特征特征1 1是以大量的重大基础科学研究成果为支撑是以大量的重大基础科学研究成果为支撑从基础到应用从基础到应用从基础到应用从基础到应用新的病因学机制的阐明新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认药物作用靶点的确认筛选模型的建立筛选模型的建立特征特征2 2以独特的资源优势为基础,应用已有筛选以独特的资源优势为基础,应用已有筛选模型模型(mxng)发现的全新结构的新药或先导化发现的全新结构的新药或先导化合物合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆(chdi)新新药药石杉碱甲,以及脑血管类新药丁苯肽石杉碱甲,以及脑血管类新药丁苯肽第十二页,共六十四页。新靶点导向新
11、靶点导向(do xin)(do xin)的药物研发的药物研发本世纪初约有本世纪初约有480480个左右作用于分子水平的新靶点被发现个左右作用于分子水平的新靶点被发现随着人类基因组计划的提前完成,预测将发现随着人类基因组计划的提前完成,预测将发现30003000多个新的药物靶点多个新的药物靶点然而,实际上发现的新靶点非常有限,仍约为然而,实际上发现的新靶点非常有限,仍约为500500个左右个左右因此,发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务因此,发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务寻找多靶点药物是当今的趋势寻找多靶点药物是当今的趋势多靶点药物是一个分子里面不同多靶点药物是一个
12、分子里面不同(b tn)(b tn)的基团同时作用在不同的基团同时作用在不同(b tn)(b tn)靶点之上,其自靶点之上,其自身的理化特点是单一的,不会影响其他药物身的理化特点是单一的,不会影响其他药物如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物,但最后发现最如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物,但最后发现最有效的其实还是胺碘酮,后者作用于多靶点有效的其实还是胺碘酮,后者作用于多靶点 第十三页,共六十四页。新靶点药物新靶点药物(yow)(yow)-抗肿瘤抗肿瘤酪氨酸激酶(多种)抑制剂酪氨酸激酶(多种)抑制剂甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylat
13、e,Gleevec,(Imatinib mesylate,Gleevec,格列卫格列卫)赫赛汀赫赛汀(herceptin(herceptin,trastuzumab)trastuzumab)单克隆抗体单克隆抗体(kngt)(kngt)吉非替尼吉非替尼(Gef itinib,Iressa,ZD1839)(Gef itinib,Iressa,ZD1839)哺乳哺乳动物雷帕霉素物雷帕霉素标靶(靶(mTOR)抑制剂)抑制剂-依维莫司依维莫司 宫径癌宫径癌人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒(HPV)(HPV)感染感染抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼吉非替尼吉非替尼依维莫司依维莫司第十四页,共六
14、十四页。新靶点药物新靶点药物(yow)(yow)-抗肿瘤抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶(HDAC)(HDAC)抑制剂抑制剂-Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;默克公默克公司司,2006,2006年年1010月获得月获得FDAFDA批准批准 Istodax/romidepsin;GloucesterPharmaceuticals20092009年年1111月获得月获得FDAFDA批准批准 HDACsHDACs在组蛋白中催化在组蛋白中催化(cu hu)(cu hu)从乙酰化赖氨酸残基去除从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基,导致基因表达
15、的调节乙酰基,导致基因表达的调节Istodax/romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacid第十五页,共六十四页。ZolinzaZolinza的发现的发现(fxin)(fxin)这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品(chnpn)(chnpn),也可以称为表观遗传学药物,也可以称为表观遗传学药物一些表观遗传学修饰,例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折一些表观遗传学修饰,例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠,组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达叠,组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达组蛋
16、白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上,并进而导致染色体的伸展残基上,并进而导致染色体的伸展一个原因是一个原因是vorinostatvorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积,使染色可以使脱酰基化的组蛋白累积,使染色体结构更开放,激活基因转录,例如抑癌基因体结构更开放,激活基因转录,例如抑癌基因p21WAF1p21WAF1可被激活。可被激活。HDACsHDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点第十六页,共六十四页。已上市已上市(shng sh)
17、(shng sh)和开发中的和开发中的HDACHDAC抑制剂抑制剂 药品名药品名开发公司开发公司药品化学结构药品化学结构HDACHDAC靶点靶点开发阶段开发阶段ZolinzaZolinza默克默克HydroxamateHydroxamateI I和和IIII类类已批准已批准RomidepsinRomidepsinGloucesterGloucester制药制药双环肽双环肽I I类类已批准已批准MS-275MS-275先灵先灵AGAG苯甲酰胺苯甲酰胺I I类类期临床期临床MGCD0103MGCD0103MethylgeneMethylgeneanilideanilideI I类类期临床期临床PX
18、D101PXD101CuraGen/TopoTargCuraGen/TopoTargetetHydroxamateHydroxamate I I和和类类期临床期临床BacecaBacecaTopoTargetTopoTarget短链脂肪酸短链脂肪酸I I类类期临床期临床SavicolSavicolTopoTargetTopoTarget短链脂肪酸短链脂肪酸未公布未公布期临床期临床LBH589LBH589诺华诺华HydroxamateHydroxamateI I和和类类I I期临床期临床PCI-24781PCI-24781PharmacylicsPharmacylicsHydroxamateHy
19、droxamateI I和和类类I I期临床期临床ITF2357ITF2357ItalfarmacoItalfarmaco未公布未公布未公布未公布I I期临床期临床第十七页,共六十四页。新靶点药物新靶点药物(yow)(yow)-DPP-DPP一一4 4抑制剂抑制剂-降糖降糖默克公司研发的第一个默克公司研发的第一个DPPDPP一一4 4抑制剂磷酸抑制剂磷酸西他列汀西他列汀(sitagliptin phosphatephosphate)2006)2006年年1010月获美国月获美国FDAFDA批准上批准上市市20072007年年3 3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐
20、复方(ffng)(ffng)制剂制剂(Janumet)(Janumet)相继上市,主要用于相继上市,主要用于2 2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗诺华公司研发的另一诺华公司研发的另一DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂维达列汀维达列汀(vildagliptin)及其与二甲双胍的复方制剂,及其与二甲双胍的复方制剂,20072007年年9 9月和月和1111月先后月先后获欧盟委员会批准获欧盟委员会批准sitagliptinphosphatevildagliptin第十八页,共六十四页。DPPDPP一一4 4抑制剂的作用抑制剂的作用(zuyng)(zuyng)机制机制DPP-4DPP-4是以二聚体形式存在的
21、高特异性丝氨酸蛋白酶,它的天然底物是是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶,它的天然底物是GLPGLP一一1 1和葡萄糖促胰岛素多肽和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)(GIP)GLPGLP一一1 1具有多种生理功能,在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高具有多种生理功能,在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌,使胰岛血糖素的分泌,使胰岛B B细胞增生;在胃肠道可延缓餐后胃排空,从而延缓肠细胞增生;在胃肠道可延缓餐后胃排空,从而延缓肠道葡萄糖吸收道葡萄糖吸收GIPGIP具有促胰岛素分泌功能具有促胰岛素分泌功能;DPP-4;DPP-4能快速降解能快速降解(jin ji)(jin
22、ji)体内的体内的GLP-1GLP-1和和GIPGIP,使之失活,使之失活DPP-4DPP-4抑制剂通过竞争性结合抑制剂通过竞争性结合DPPDPP一一4 4活化部位,降低酶的催化活性,从活化部位,降低酶的催化活性,从而抑制而抑制GLPGLP一一1 1和和GIPGIP的降解的降解第十九页,共六十四页。4 4、新药、新药(xn yo)(xn yo)研发中研发中me-toome-too、me-betterme-better和和me-newme-new类创新间的关系类创新间的关系 尽管将新药研发中的创新尽管将新药研发中的创新(chungxn)(chungxn)活动简单地归纳为活动简单地归纳为me-me
23、-tootoo、me-betterme-better和和me-newme-new有些偏颇,但基本上还是能够有些偏颇,但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新反应出其中的技术含量和创新(chungxn)(chungxn)程度,或者说在更程度,或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度第二十页,共六十四页。Me-tooMe-betterMe-new即一个即一个me-new类创新药物的诞生,必定是站在巨人的肩膀类创新药物的诞生,必定是站在巨人的肩膀上进行的,必定其中蕴藏着一系列上进行的,必定其中蕴藏着一系列me-too和和me-better的创的创新
24、过程新过程能否能否(nnfu)研发研发me-best创新药物?为什么创新药物?为什么?第二十一页,共六十四页。5 5、新药研发的创新程度与经济效益、新药研发的创新程度与经济效益(jn j xio y)(jn j xio y)的关系的关系在新药研发过程中,创新程度愈高其获得在新药研发过程中,创新程度愈高其获得(hud)经济效益经济效益的风险就愈大的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的第二十二页,共六十四页。me-betterme-better类新药在短期内还不可能成为主流类新药在短期内还不可能成为主流药物,但由于具有较强的专利保护力度
25、而能药物,但由于具有较强的专利保护力度而能够保证企业的获利周期够保证企业的获利周期2me-newme-new类新药相对于类新药相对于me-betterme-better类新药,上市类新药,上市后的后续深入研究和市场培育显得更加重要后的后续深入研究和市场培育显得更加重要3研发研发me-toome-too类新药是一条时间短、投入小、类新药是一条时间短、投入小、获利快的途径,但由于缺乏专利保护而致使获利快的途径,但由于缺乏专利保护而致使其获利周期短和利润低其获利周期短和利润低15 5、新药研发的创新程度、新药研发的创新程度(chngd)(chngd)与经济效益的关系与经济效益的关系在新药研发过程中,
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