肝内瘀胆(沈阳肝病学会讲稿11.10).ppt
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1、肝内胆汁肝内胆汁(dnzh)(dnzh)淤积淤积中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院(yyun)消化内消化内科科 王炳元王炳元第一页,共五十四页。肝细胞内外肝细胞内外(niwi)胆红素的转运胆红素的转运bilirubin第二页,共五十四页。胆汁胆汁(dnzh)转运机制转运机制血窦面胞膜血窦面胞膜uNa+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度酶维持膜两侧电化学梯度uNa 无关转运蛋白无关转运蛋白-有机有机(yuj)阴离子胆汁酸和胆红素阴离子胆汁酸和胆红素uNa 相关转运蛋白相关转运蛋白-甘氨酸甘氨酸/牛磺酸牛磺酸结合胆汁酸结合胆汁酸毛细胆管面胞膜毛细胆管面胞膜u有机阴离子转运蛋白有机阴
2、离子转运蛋白-胆红素胆红素-葡萄糖醛酸化合物葡萄糖醛酸化合物u胆汁酸转运蛋白胆汁酸转运蛋白u多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)I 有机阴离子有机阴离子u多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)III 分泌磷脂分泌磷脂第三页,共五十四页。胆红素的分类胆红素的分类(fn li)非结合胆红素非结合胆红素u血红蛋白形成的游离血红蛋白形成的游离(yul)胆红素胆红素,间接胆红素间接胆红素u脂溶性脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素结合胆红素u胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖醛酸脂醛酸脂,约占胆红素总量的约占胆红素总量
3、的 75%。其中胆红素双。其中胆红素双醛糖酸脂占正常胆汁的醛糖酸脂占正常胆汁的 70%-80%;胆红素单醛;胆红素单醛糖酸脂占糖酸脂占 20%-30%蛋白非结合型胆红素蛋白非结合型胆红素u未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素 第四页,共五十四页。胆汁胆汁(dnzh)转运机制转运机制肝细胞内胆汁酸转运肝细胞内胆汁酸转运(zhun yn)3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体内质网膜微粒体内质网和内质网和 Golgi 体体毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩远端小胆管细胞远端小胆管细胞分泌碳酸氢盐分泌碳酸氢盐主动交换吸收熊去氧
4、胆酸主动交换吸收熊去氧胆酸第五页,共五十四页。排泌功能排泌功能l胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞临床生化临床生化(shn hu)l应由胆汁排泄的物质排出受阻应由胆汁排泄的物质排出受阻l胆盐胆盐,胆红素胆红素,胆小管酶等在血液中积聚胆小管酶等在血液中积聚形态学形态学l肝细胞和胆管内胆汁积聚肝细胞和胆管内胆汁积聚胆汁淤积胆汁淤积(yj)(yj)(Cholestasis)定义定义Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993第六页,共五十四页。肝细胞肝细胞胆汁胆汁(dnzh)
5、炎症炎症,药物药物酒精酒精(jijng),胆酸胆酸激素激素PSC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化囊性纤维化PBC胆石胆石肿瘤肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积;BRIC:良性(lin xn)复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;第七页,共五十四页。病理(bngl)生理胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流到体胆汁成分反流到体循环循环、不能进入肠道排泄不能进入肠道排泄:胆红素潴留胆红素潴留混合性高胆红素血症、尿胆红素阳性、大便白色胆盐胆盐瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症(脂肪和维生素K吸收(xshu))、骨质疏松或骨软化(维生素D吸收障碍)、高脂血症(胆固醇和磷脂在体内潴留及酯化
6、障碍)脂质脂质不影响甘油三酯,但可生成异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。第八页,共五十四页。v临床和实验室诊断提出了几个特别问题:溶血溶血?单纯的胆红素代谢紊乱单纯的胆红素代谢紊乱(不常见不常见)?肝细胞疾病肝细胞疾病(常见常见)?胆道阻塞胆道阻塞(zs)(zs)(发生率居中发生率居中)?v确诊有肝胆疾病:慢性还是急性?原发、继发?病毒?酒精?药物引起的损伤?肝内胆淤积肝外胆汁淤积?手术(shush)治疗?并发症?黄疸黄疸(hungdn)(hungdn)的诊断的诊断第九页,共五十四页。肝外胆汁郁积肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁
7、积肝内胆汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、胆小管形胆小管形态态(xngti)和功能完整性受到破坏和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除胆汁郁积胆汁郁积(yj)的分类的分类第十页,共五十四页。检测指标肝内胆汁淤积肝外阻塞病因肝炎、药物、胆管炎等结石、癌肿等黄疸与症状关系症状缓解黄疸出现黄疸加重、症状也重肝脏轻中度肿大中重度肿大GPT、GOT升高升高不著ALP(AKP)升高不明显升高明显ALP同功酶ALP-增高ALP-增高GGT升高不明显升高明显5-NT升高不明显升高明显LP-X增高300mg总蛋白降低正常球蛋白
8、升高正常血清铁升高正常或偏低凝血酶原时间Vitk不能纠正Vitk可以纠正B超肝内、外胆管不扩张肝内、外胆管扩张胆囊不大,可有肝、脾肿大胆囊可增大,可见结石或肿瘤皮质激素试验性治疗强的松30mg/d7d血清胆红素降低40%50%以上无反应表表2 2 肝内、肝外阻塞性黄疸肝内、肝外阻塞性黄疸(hungdn)(hungdn)鉴别鉴别第十一页,共五十四页。IHC 的的机制机制(jzh)(jzh)肝细胞膜质膜脂类改变、膜流动性降低膜转运系统障碍Na+/K+ATP 酶(胆小管内胆流必需的酶)/其他载体抑制微粒体羟化酶(受抑制)可催化生成溶解度低的胆汁酸细胞骨架破坏:微管,微丝,连接(linji)系统(运动
9、功能)胆道内胆汁成分重吸收增加第十二页,共五十四页。质膜流动性取决于膜上磷脂质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比胆固醇之比,及磷脂动态流动及磷脂动态流动;磷脂磷脂自膜内至膜外的流动变化自膜内至膜外的流动变化(binhu)(binhu)取决于磷脂甲基化的程度取决于磷脂甲基化的程度质膜流动性质膜流动性第十三页,共五十四页。Na+/K+ATP 酶活性下降酶活性下降(xijing)(xijing)质膜流动性质膜流动性 Na+/K+ATP 酶活性酶活性 膜电化学梯度改变膜电化学梯度改变胆汁酸等钠依赖性胆汁酸等钠依赖性同向转运系统障碍同向转运系统障碍胆汁流速减缓胆汁流速减缓肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积第十四页
10、,共五十四页。微管微管(wi un)破坏破坏微丝破坏微丝破坏(phui)连接连接(linji)系系统受损统受损 肝细胞内转肝细胞内转运运胆汁流速胆汁流速胆小管收胆小管收缩力缩力 胆管与血窦胆管与血窦之间连通之间连通细胞骨架结构受损细胞骨架结构受损第十五页,共五十四页。肝功生化肝功生化(shn hu)(shn hu)指标特征指标特征胆汁胆汁(dnzh)淤积淤积TBIL,DBIL均增高均增高(znggo)DBIL/TBIL 60%TBA 增高增高ALP 及及-GT 增高增高肝细胞损伤肝细胞损伤ALT 及及 AST 均增高均增高AST ALTAST/ALP 5AST/ALP 5,肝细胞损伤为主,肝细
11、胞损伤为主AST/ALP 2AST/ALP 2,毛细胆管损伤为主,毛细胆管损伤为主2 AST/ALP 52 AST/ALP 171 mol/LALT、AST 增高幅度相对较小增高幅度相对较小ALT、AST 峰值下降时峰值下降时,TBIL持续上升持续上升黄疸程度黄疸程度(chngd)与症状分离与症状分离无肝性脑病无肝性脑病黄疸达高峰时黄疸达高峰时,消化道症状缓解消化道症状缓解黄疸程度与黄疸程度与 PT 分离分离PTA 40%第十七页,共五十四页。与重型与重型(zhngxng)肝炎的鉴别肝炎的鉴别Vit K 依赖性凝血因子生成减少依赖性凝血因子生成减少l严重消化道症状严重消化道症状,导致导致 Vi
12、t K 摄入不足摄入不足l长期瘀胆长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良吸收不良Vit K 纠正试验予以纠正试验予以(yy)确认确认l注射单剂维生素注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后后,PTA 上上升升 30%以上以上l连续注射连续注射 3 d 后后PTA恢复正常恢复正常凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放(shfng)至细胞外故当 Vit K缺乏时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成第十八页,共五十四页。长期淤胆的潜在长期淤胆的潜在(qinzi)危害危害细胞变性坏死细胞变性坏死潜在的肝
13、细胞毒性潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡肝细胞凋亡(dio wn)和坏和坏死死抑制抑制肝细胞再生肝细胞再生局部炎症反应局部炎症反应,门脉及其周围纤维化门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤细胞免疫性损伤调控调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调在肝细胞上的表达上调潜在性肾小管损害作用潜在性肾小管损害作用“黄疸肾黄疸肾”,不同于肝肾综合症不同于肝肾综合症MHC-1:主要组织(zzh)相容性抗原复合体 I第十九页,共五十四页。IHC 的常见病因的常见病因病毒性肝炎淤胆型病毒性肝炎淤胆型A.急性急性/慢性淤胆型肝炎慢性淤胆型肝炎 B.纤维淤胆性肝炎纤维淤胆性肝炎药物性药物性/中毒中毒(zhng d)性肝炎性肝
14、炎酒精性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病酒精性肝病自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎妊娠期黄疸妊娠期黄疸第二十页,共五十四页。淤胆型肝炎淤胆型肝炎(n yn)Cholestatic hepatitis以以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎为主要表现的病毒性肝炎 又称又称“毛细胆管型肝炎毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期 发生率约占病毒性肝炎的发生率约占病毒性肝炎的 3%病程病程(bngchng)长长,恢复慢恢复慢一般病程一般病程 3-4 个月,个别可迁延半年以上个月,个别可迁延半年以上第二十一页,共五十四页。淤胆型肝炎淤胆型肝炎(n yn)急性急性(jxng
15、)淤胆型淤胆型 HBV、HAV、HEV的发生率分别占的发生率分别占 36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%慢性淤胆型慢性淤胆型慢性肝炎、肝硬化发生率约慢性肝炎、肝硬化发生率约 32、43HBV 80-87、HCV 6、B+C 10.8-15第二十二页,共五十四页。纤维纤维(xinwi)(xinwi)淤胆性肝炎淤胆性肝炎Fibrosing cholestatic hepatitis,FCH定义定义:原指:原指 HBV 感染的感染的 OLT 受者中的受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎,一种特殊的重型病毒性肝炎,具有独特具有独特的临床和肝脏病理组织学表现,的临床和肝脏病理组织学表现,后来发现
16、可见于各种原因引起的严重免疫后来发现可见于各种原因引起的严重免疫状态,状态,免疫抑制诱导暴发性肝衰竭 l别名别名:纤维溶细胞性肝炎:纤维溶细胞性肝炎 fibrosing cyto1ytic hepatitis、脂肪病毒或纤维病毒性肝炎脂肪病毒或纤维病毒性肝炎 Steatviral,Fibroviraln病理病理:溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆:溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆;内质网肿胀和肝细胞退行性变,内质网肿胀和肝细胞退行性变,包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变u特点特点:临床经过凶险、患者多于:临床经过凶险、患者多于(du y)发病后数月甚
17、至数周内因暴发性肝衰竭而迅发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡速死亡第二十三页,共五十四页。发生发生(fshng)(fshng)FCH 的各种免疫抑制的各种免疫抑制状态状态慢性慢性 HBV 感染感染肾肾,骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者终末期艾滋病患者终末期艾滋病患者原无原无 HBV 感染感染在移植围手术在移植围手术(shush)(shush)期等过程中感染期等过程中感染 HBV HBV、并接受免疫抑、并接受免疫抑制治疗者制治疗者HCV 感染者感染者在接受肝、在接受肝、肾、心
18、脏移植后或在围手术期新感染肾、心脏移植后或在围手术期新感染 HCV HCV 者者第二十四页,共五十四页。FCH 的发病的发病(f bng)和病程和病程起病起病OLT 术后术后 1 个月个月-数年内均可发生数年内均可发生多于多于 OLT 术后术后 4-23 个月出现个月出现通常初始伴有明显的临床症状通常初始伴有明显的临床症状病程及预后病程及预后多在多在 3-4 个月内个月内,甚至甚至 2-6 周内因周内因(niyn)肝功能肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡衰竭及相关严重并发症而死亡临床治愈长期存活仅属个别报道临床治愈长期存活仅属个别报道 第二十五页,共五十四页。FCH 的临床表现的临床表现初期初期
19、-出现进行性黄疸伴肝脏肿大出现进行性黄疸伴肝脏肿大1.恶心、恶心、乏力、黄疸和腹痛乏力、黄疸和腹痛2.黄疸可突然出现并进行性加重黄疸可突然出现并进行性加重3.肝脏不同程度肿大肝脏不同程度肿大,可伴肝区可伴肝区隐痛或胀痛隐痛或胀痛快速进展期快速进展期-迅速发生肝功能衰竭迅速发生肝功能衰竭1.凝血功能严重障碍凝血功能严重障碍2.低蛋白血症低蛋白血症(32 g/L)3.不同程度的肝性脑病、肝肾不同程度的肝性脑病、肝肾(n shn)综合征、综合征、继发感染继发感染4.多在数周至数月内死亡多在数周至数月内死亡第二十六页,共五十四页。FCH实验室检查实验室检查(jinch)高胆红素血症高胆红素血症:TBi
20、l 400 mol/L,DBil 水平相对较高水平相对较高 酶黄分离酶黄分离:ALT 和和 AST 一般仅轻至中度升高一般仅轻至中度升高胆管酶增高胆管酶增高:ALP 和和-GT 显著升高显著升高,-GT 可高达可高达-4300 U/LPT 显著延长:显著延长:可至可至 50 秒以上秒以上,PTA 40%病毒标志物:病毒标志物:HBsAg、HBV DNA、Anti-HBc、HCV RNA 不同患者不同患者(hunzh)的标记物水平可以相差很大的标记物水平可以相差很大第二十七页,共五十四页。药物性肝病药物性肝病Drug induced liver injury在治疗剂量药物应用过程中在治疗剂量药物
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