学术讨论—糖尿病的研究新进展.ppt
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1、糖尿病的研究(ynji)新进展河南省人民(rnmn)医院内分泌科李全忠第一页,共一百一十五页。内容(nirng)糖尿病的流行病学糖尿病的病因及发病(f bng)机理糖尿病的预防糖尿病的治疗第二页,共一百一十五页。糖尿病患者糖尿病患者(hunzh)(hunzh)人数最多的国家人数最多的国家Source:King H,Rewers M,WHO,Diabetes Care 1993;16:157-177百百百百万万万万(b b b b i i i i w w w w n n n n)第三页,共一百一十五页。D D MM-2 2 1 1世世纪纪(s s h h j j)大大流流行行WHO2001第四页
2、,共一百一十五页。中国(zhn u)糖尿病流行病学资料全国糖尿病研究(ynji)协作组,中华内科杂志,1981;20:678全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997;36:384#向红丁等,中国糖尿病杂志,1998;6:13112.83.201234198019941996%#*患患 病病 率率*第五页,共一百一十五页。中国不同地区(dq)儿童1型糖尿病发病率情况(WHO diamond Project)地区(dq)调查(dioch)年份(年)发病年龄(岁)年发病率/10万高发年龄组(岁)辽宁 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山
3、东1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47(汉族)1.26(维吾尔族),朱禧星主编第六页,共一百一十五页。1型糖尿病 分类(fn li)免疫介导糖尿病免疫介导糖
4、尿病 标志有:胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体特发性糖尿病特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现,有胰岛素缺乏,但始终无自身免疫的证据;遗传性强,与HLA无关联*成人隐性自身免疫性糖尿病成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)(LADA)-起病年龄15岁以上,发病(f bng)6个月内无酮症发生-发病时非肥胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD,ICA 和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因第七页,共一百一十五页。免疫免疫(miny)(miny)介导介导1 1型糖尿病型糖尿病指有任何自身免疫机制参与证据的
5、1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体3、伴随其他自身免疫病,如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介(zhngji)胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一,儿童多较急,成人多缓起(成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA)第八页,共一百一十五页。1 型糖尿病型糖尿病胰岛炎胰岛炎第九页,共一百一十五页。多次攻击和/或 细胞(xbo)的再生诊断(zhndun)诊断(zhndun)诊断s儿童期儿童期青少年期青少年期成人成人(LADA)10 2030100 1 型糖尿病的自然病程和异质性型糖尿
6、病的自然病程和异质性速发型普通型ICA+/GAD+ICA-/GAD-?细胞体积第十页,共一百一十五页。1型糖尿病的发病机制 遗传(ychun)家族性如前所述,对TPYE1的单卵双胞胎随访,发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母亲更为显著对于TYPE1的遗传学研究显示,TYPE1是多基因、多因素(yn s)的共同结果迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个(包括GCK及DXS1068),分布在不同的染色体上我们相信,我们有能力去发现那些数量有限的候选基因,以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联家族遗传的显著性比家族遗传的显著性比2 2型糖尿病弱型糖尿病弱第十一
7、页,共一百一十五页。1型糖尿病的环境因素研究型糖尿病的环境因素研究(ynji)概况概况饮食(ynsh)牛奶牛奶 母乳母乳 VIT D 鱼肝油鱼肝油硝酸盐硝酸盐/亚硝胺亚硝胺病毒病毒(bngd)肠病毒肠病毒 社会交往社会交往免疫免疫其他其他 母亲年龄母亲年龄 出生顺序出生顺序第十二页,共一百一十五页。2型糖尿病的病因(bngyn)遗传因素(yn s)肥胖年龄生活方式第十三页,共一百一十五页。2 2型糖尿病的遗传型糖尿病的遗传(ychun)(ychun)成分成分家族发病倾向家族发病倾向在同卵双生在同卵双生(shungshng)(shungshng)的双胞胎中,的双胞胎中,2 2型糖尿病有较高的一同
8、发病性型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于在年龄大于6060岁的岁的 Caucasians Caucasians 白人人群中,白人人群中,2 2型糖尿病的患病率大约为型糖尿病的患病率大约为10%10%2 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中在同胞兄弟姐妹中 38%38%在在2 2型糖尿病患者的子女中型糖尿病患者的子女中 33%33%在年龄大于在年龄大于6060岁的纯种岁的纯种 Nauruans Nauruans 人中,人中,2 2型糖尿病的患病率大约为型糖尿病的患病率大约为 83%83%在混血儿中则大约为在混血儿中则大约为 17%17%第十四页
9、,共一百一十五页。糖尿病的基因糖尿病的基因(jyn)(jyn)未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(jyn)(jyn)(70%)(70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(jyn)(jyn)(15%)(15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)(10%)MODY(4%)MODY(4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)Wolfram(1%)Wolfram(1%)第十五页,共一百一十五页。根据主要的遗传学特征根据主要的遗传学特征(tzhng)(tzhng),2 2型糖尿病型糖尿病的分类的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟
10、缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2 2型型糖尿糖尿病病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因的单基因(jyn)(jyn)亚组亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因多基因(jyn)(jyn)亚组亚组第十六页,共一百一十五页。发现发现(fxin)(fxin)糖尿病易感性基因的展望糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因,对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因,对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估,对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估,对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的或安全性的开发开发(kif)(kif
11、)新药,使其有更好的疗效及更少的副作用新药,使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗基因治疗第十七页,共一百一十五页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)肝脏肝脏(gnzng)葡萄糖葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT第十八页,共一百一十五页。0304560以下情况的基因以下情况的基因(jyn)(jy
12、n)易感性易感性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓正常正常(zhngchng)(zhngchng)葡萄糖耐量葡萄糖耐量葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减低减未诊断未诊断(zhndun)(zhndun)的的2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病30-50%30-50%的患者在诊的患者在诊断时已发生晚期糖断时已发生晚期糖尿病并发症尿病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病自然病程的模式图型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断诊断第十九页,共一百一十五页。2型糖
13、尿病两方面(fngmin)的异常基因基因(jyn)基因基因(jyn)2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 环境因素环境因素 环境因素环境因素IGTIGT第二十页,共一百一十五页。2 2型糖尿病遗传及环境型糖尿病遗传及环境(hunjng)(hunjng)异质性的主要决定因素异质性的主要决定因素胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)(fnm)缺陷缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素作用胰岛素作用(zuyng)(zuyng)缺陷缺陷遗传遗传影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其
14、它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰腺炎胰腺炎,“毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因素及其它第二十一页,共一百一十五页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)和胰岛素分泌缺陷:和胰岛素分泌缺陷:和胰岛素分泌缺陷:和胰岛素分泌缺陷:2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌(fnm)大血管大血管(xugun)病变病变 30%50%50%50%70%-10
15、0%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等,糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。)第二十二页,共一百一十五页。2型糖尿病之胰岛素分泌(fnm)缺陷 胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反对血糖变化不能作出灵敏分泌反应应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第第一一阶阶段段:相相对对不不足足。分分泌泌量量可可为为正正常常(zhngchng)(zhngchng)或或高高于于正正常常(zhngchng)(zh
16、ngchng),但但对对高高血糖而言仍为不足血糖而言仍为不足第第二二阶阶段段:绝绝对对不不足足,分分泌量低于正常泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰胰岛岛素素分分泌泌(fnm)(纵纵坐坐标标)高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间第二十三页,共一百一十五页。胰岛素分泌(fnm)缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年龄胰岛素抵抗遗传因素胰岛淀粉样多肽(du ti)沉积磺脲类降糖药?第二十四页,共一百一十五页。2型糖尿病:葡萄糖毒性葡萄糖毒性(d xn)在发病机制在发病机制中的角色中的角色胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)异常异常葡萄糖葡萄糖毒性毒性(d xn)葡萄
17、糖葡萄糖毒性毒性胰岛素抵抗胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高第二十五页,共一百一十五页。游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面(fngmin)所起的作用胰岛素分泌(fnm)受损游离(yul)脂肪酸=高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多第二十六页,共一百一十五页。-细胞细胞(xbo)功能功能与胰岛素敏感性之间的关系与胰岛素敏感性之间的关系DI(Disposition Index)=Si x AIRG第二十七页,共一百一十五页。Percentilelinesfortherelationshipbetweeninsulinsensitivit
18、y(SI)andthefirst-phaseinsulinresponse(AIRglucose)basedondatafrom93normalsubjectsSteven E.KahnJournal of Nutrition.2001;131:354S-360S.)-细胞功能细胞功能(gngnng)和胰岛素敏感性随年龄减退和胰岛素敏感性随年龄减退第二十八页,共一百一十五页。StephenORahilly,BMJ1997;314:955(29March)第二十九页,共一百一十五页。ModifiedformORahillyBMJ1997;314:955Type 2 diabetes-The ta
19、lk between declining -cell function and increasing insulin resistance0255075100-cellfunctionInsulinresistance肥胖肥胖(fipng)(fipng)/胰岛素抵抗胰岛素抵抗非肥胖非肥胖(fipng)(fipng)/胰岛胰岛素素敏感MODYAge早发糖尿病早发糖尿病衰老(shuilo)第三十页,共一百一十五页。胰岛素抵抗(dkng):遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FF
20、A升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗第三十一页,共一百一十五页。组织组织(zzh)(zzh)器官水平的器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪(zhfng)肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用(lyng)脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解NO,CT第三十二页,共一百一十五页。6 受体前抵抗受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常分子结构异常(ychng)Ins降解加速降解加速 Ins拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子亚细胞及分子(fnz)(fnz)水平的水平的IRIR第三十三页,共一百一十五页。胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗(dkng)(dkng)细胞内信号细胞内信号(xnho)复合体复合体组装
21、组装细胞内组件细胞内组件(z jin)的效的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3K第三十四页,共一百一十五页。胰岛素敏感性评估(pn)高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(金标准)微小模型(Minimal Model)计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值(bzh)OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值稳态模型(Homa Model)的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数
22、胰岛素耐量试验第三十五页,共一百一十五页。胰岛素抵抗(dkng)综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高(shn o)高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统(xtng)异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述第三十六页,共一百一十五页。第三十七页,共一百一十五页。1型糖尿病的自然型糖尿病的自然(zrn)(zrn)病程病程 细胞细胞细胞细胞(xbo)(xbo)(T CELL)(T CELL)自身免疫自身免疫自身免疫自身免疫第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌(fnm)(fnm)
23、消失消失消失消失 (IVGTT)(IVGTT)糖耐量异常糖耐量异常糖耐量异常糖耐量异常(OGTT)(OGTT)体液自身免疫体液自身免疫体液自身免疫体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD(ICA,IAA,Anti-GAD6565,IAIA2 2Ab,etc.)Ab,etc.)触发因素触发因素触发因素触发因素临床糖尿病临床糖尿病临床糖尿病临床糖尿病时间时间时间时间 -细胞体积细胞体积细胞体积细胞体积糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期遗传易感性遗传易感性胰岛炎胰岛炎-细胞损伤细胞损伤100%0%第三十八页,共一百一十五页。LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PH
24、ASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE TIMETIME可能进行干预可能进行干预(gny)(gny)的阶段的阶段BETA CELL MASSBETA CELL MASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETA CELL INJURYNEWLY DIAGNOSED DIABETESGENETICALLY AT-RISKGENETICALLY AT-RISKMULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE第三十九页,共一百一十五页。Pre
25、vention and cure of diabetes NN1455IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsOral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food components第四十页,共一百一十五页。Insulin-MCP induces oral tolerance and IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmu
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