学术讨论—脑老化2010-ok.ppt
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1、 阿尔茨海默病与阿尔茨海默病与Wnt/-catenin 信号信号(xnho)(xnho)途径途径中国医科大学中国医科大学生物化学生物化学(shnwhuxu)与分子生物学教研室与分子生物学教研室孙黎光孙黎光第一页,共一百二十二页。学习学习(xux)(learning)指我们获得新知)指我们获得新知识或新技能的过程。识或新技能的过程。记忆记忆(memory)指将这种知识或新指将这种知识或新技能编码、储存及随后读出的过程。技能编码、储存及随后读出的过程。第二页,共一百二十二页。海参(aplysia)有简单的神经系统(20000个神经细胞)和一个腮回缩反射用于研究(ynji)学习记忆EricKande
2、l 2000年诺贝尔生理年诺贝尔生理(shngl)/医学奖医学奖美国哥伦比亚大学美国哥伦比亚大学炉架炉架喷水管温和刺激温和刺激(cj)喷水管喷水管 鳃和喷水管收缩鳃和喷水管收缩(缩鳃反射缩鳃反射)第三页,共一百二十二页。第四页,共一百二十二页。短期记忆短期记忆(jy)(jy):几分钟几小时几分钟几小时弱刺激弱刺激cAMPPK特定的离子通道蛋白磷酸化特定的离子通道蛋白磷酸化Ca2+进入进入神经递质释放神经递质释放短期记忆短期记忆第五页,共一百二十二页。长期记忆:几个星期长期记忆:几个星期 强强刺刺激激cAMPPK不不同同蛋蛋白白磷磷酸酸化化产产生生新新蛋蛋白白质质突突触触结结构构功功能能改改变变
3、(形形状状增增大大,突突触触功功能能持持久久增增强强)神神经经递递质质释释放放长期记忆长期记忆如如果果新新蛋蛋白白质质合合成成被被阻阻止止(zzh)长长期期记记忆忆将将消消失,短期记忆不受影响失,短期记忆不受影响。第六页,共一百二十二页。老化老化(ageing):老化是一种:老化是一种生理过程生理过程,指的是增龄,指的是增龄变化。变化。衰老衰老(senility):衰老是一种:衰老是一种病理改变病理改变,是指过早、,是指过早、过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段,主过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段,主要指有机体性成熟后所发生的与时间有关的各种改变。要指有机体性成熟后所发生的与时
4、间有关的各种改变。在此阶段中形态在此阶段中形态(xngti)(xngti)结构出现衰退现象,伴随着功结构出现衰退现象,伴随着功能的下降,有机体对环境的应激能力也相应减弱能的下降,有机体对环境的应激能力也相应减弱。第七页,共一百二十二页。脑老化脑老化:是人体增龄过程中,神经元缓慢:是人体增龄过程中,神经元缓慢发生的退行性改变发生的退行性改变(神经原群体缺失神经原群体缺失(qush)和和包涵体的形成包涵体的形成),表现为脑体积减少,神,表现为脑体积减少,神经功能减退,不能有效维持机体的内环境经功能减退,不能有效维持机体的内环境恒定和对外环境的适应能力降低。恒定和对外环境的适应能力降低。第八页,共一
5、百二十二页。神经系统老化表现:神经系统老化表现:(一)脑的大体改变(一)脑的大体改变脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽,以额、颞、脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽,以额、颞、顶叶顶叶(dny)为最明显。为最明显。由于脑体积减少,含液体的由于脑体积减少,含液体的腔隙增加,使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。腔隙增加,使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。脑膜松弛,侧腔室扩大,特别在半卵圆中心,可脑膜松弛,侧腔室扩大,特别在半卵圆中心,可出现脑室角变钝,第出现脑室角变钝,第3、4脑室和大脑导水管也可脑室和大脑导水管也可扩大。扩大。第九页,共一百二十二页。(二)细胞水平的改变(二)细胞水平的改变神经元在神经元在生后
6、停止分裂,即数目不再增加生后停止分裂,即数目不再增加。现。现在认为很多在认为很多神经元变小、萎缩的增龄变化是脑体神经元变小、萎缩的增龄变化是脑体积减少的主要积减少的主要(zhyo)原因原因。大多数脑干颅神经如耳。大多数脑干颅神经如耳蜗、滑车、外展和面神经核的神经元数不随增蜗、滑车、外展和面神经核的神经元数不随增龄而改变,但在儿茶酚胺能的神经核团中,在龄而改变,但在儿茶酚胺能的神经核团中,在蓝斑复合体、黑质和迷走背核的神经数目随年蓝斑复合体、黑质和迷走背核的神经数目随年龄而减少,但背缝核的无改变。龄而减少,但背缝核的无改变。第十页,共一百二十二页。在下丘脑、乳头体无神经元丢失,视上核在下丘脑、乳
7、头体无神经元丢失,视上核和室旁核的细胞密度和室旁核的细胞密度(md)无改变,而含加压无改变,而含加压素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数没有改变。没有改变。第十一页,共一百二十二页。(三)分子水平改变三)分子水平改变(gibin)神经元在分子水平上的增龄改变,主要表现在两个方神经元在分子水平上的增龄改变,主要表现在两个方面:面:老年斑老年斑(senileplague,SP)(细胞外)(细胞外)神经元纤维缠结神经元纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT)的形成的形成(
8、细胞内)它们可在青壮年时出现,且逐渐增加,百岁(细胞内)它们可在青壮年时出现,且逐渐增加,百岁老人的发生率可达老人的发生率可达100%。第十二页,共一百二十二页。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)第十三页,共一百二十二页。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)是病因未明的原发性退行性脑是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期,潜隐起变性疾病。多起病于老年前期或老年期,潜隐起病,缓慢进展,病,缓慢进展,以智能损害以智能损害为主。病理改变主要为为主。病理改变主要为皮层皮层(p cng)(p cng)弥漫性脑萎缩,神经元大量减少,并可见弥漫性脑萎缩
9、,神经元大量减少,并可见老年斑、神经元纤维缠结老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体颗粒性空泡小体等病变等病变.第十四页,共一百二十二页。1911.2.6-2004.6.5第十五页,共一百二十二页。我国我国65岁及以上老人占总人口的比例从岁及以上老人占总人口的比例从1990年的年的5.57%增至增至2000年的年的6.96%,现已达现已达8811万。万。我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期痴呆我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期痴呆患者的患者的1/4。但这些患者的就诊率非常低。但这些患者的就诊率非常低。病程病程20年,早期年,早期9年,中度年,中度5年,恶化年,恶化6年。年。死
10、亡率占第四(心脏病,肿瘤,中风)死亡率占第四(心脏病,肿瘤,中风)智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化,进行性智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化,进行性远近记忆力障碍,情绪改变,行为异常远近记忆力障碍,情绪改变,行为异常(ychng),意识模,意识模糊。死于肺炎,尿路感染等。糊。死于肺炎,尿路感染等。在在9月月21日世界阿尔茨海默病日日世界阿尔茨海默病日(世界老年痴呆日世界老年痴呆日)。第十六页,共一百二十二页。AD的病理性结构的病理性结构(jigu)(jigu)改变改变:细胞内细胞内神经原纤维神经原纤维(xinwi)缠结缠结(NFT):NFT沉积在沉积在海马、新皮质的锥体细胞等;海
11、马、新皮质的锥体细胞等;细胞外细胞外老年斑老年斑(SP):弥散性老年斑弥散性老年斑A蛋白聚集,海马蛋白聚集,海马(him)、额叶皮质;、额叶皮质;第十七页,共一百二十二页。1.1.老年斑老年斑(SP)SP主要由主要由淀粉样肽(淀粉样肽(-amyloid,A)沉积而成。)沉积而成。A由由3943个氨基酸组成,它来自相对分子质量大的前体个氨基酸组成,它来自相对分子质量大的前体蛋白(蛋白(-Amyloidprecursorprotein,APP)。APP由由695个氨基酸组成(个氨基酸组成(APP695),包括有),包括有神经保护作用的神经保护作用的NTF(N-C-terminalfragment)
12、和有神经细胞毒的和有神经细胞毒的CTF两部分(两部分(C-terminalfragment)。)。NTF即即sAPP(可溶性可溶性APP),具有,具有(jyu)促进神经轴突生长、突触形成的功能。促进神经轴突生长、突触形成的功能。A的沉积与年龄成正比。的沉积与年龄成正比。第十八页,共一百二十二页。-siteAPPcleavingE第十九页,共一百二十二页。APP(-amyloidprecursorprotein)高尔基体高尔基体N-O-键处糖基化、硫化键处糖基化、硫化(lihu)、磷酸化、磷酸化细胞膜跨膜蛋白细胞膜跨膜蛋白,脑、肺、肾、肌、脾等,脑、肺、肾、肌、脾等-淀粉(dinfn)样前体蛋白
13、第二十页,共一百二十二页。APP的功能:的功能:1.1.蛋白酶抑制剂;蛋白酶抑制剂;2.2.促进细胞生长、繁殖;促进细胞生长、繁殖;3.3.促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着;促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着;4.4.细胞表面细胞表面(biomin)(biomin)的受体,与肝素的受体,与肝素 和某些金和某些金属离子结合。属离子结合。第二十一页,共一百二十二页。A(amyloid-peptide,-淀粉(dinfn)样肽)的生成:的生成:APP(695AA)某些蛋白酶降解某些蛋白酶降解(jin ji)(jin ji)(、分泌酶分泌酶)A(3942AA)APP由两条通路切割由两条通路切割:-分
14、泌分泌(fnm)酶介导酶介导;生成非病理肽生成非病理肽,发生在磷脂丰富区发生在磷脂丰富区,-分泌分泌酶介导酶介导;生成生成A,发生在鞘磷脂发生在鞘磷脂/胆固醇丰富区胆固醇丰富区第二十二页,共一百二十二页。(Non-pathogenic peptide)微纤维(xinwi)形成第二十三页,共一百二十二页。A第二十四页,共一百二十二页。A第二十五页,共一百二十二页。A第二十六页,共一百二十二页。紅色的為老年斑,綠色為小神经紅色的為老年斑,綠色為小神经(shnjng)(shnjng)胶质细胞胶质细胞 microglia)第二十七页,共一百二十二页。1.A具有重要生理功能具有重要生理功能APP分子内信
15、号即是分子内信号即是A,A是是APP正确转运正确转运(zhunyn)所必需所必需的肽段,具有重要生理功能:的肽段,具有重要生理功能:a.神经营养作用:神经营养作用:正常生理浓度时,正常生理浓度时,促进神经突起生长,促进神经突起生长,神经营养;神经营养;b.胆碱神经原的调节物质胆碱神经原的调节物质;c.APP经轴突运输的信号经轴突运输的信号第二十八页,共一百二十二页。抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶ChAT(胆碱乙胆碱乙酰辅酶酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱+辅酶辅酶A)活性,使)活性,使乙酰胆碱合成减少乙酰胆碱合成减少A是胆碱能神经元是胆碱能神经
16、元的神经调节物,可对胆碱能性神经元造成损害,使突触丢失和神经原功能低的神经调节物,可对胆碱能性神经元造成损害,使突触丢失和神经原功能低下,神经元皱缩下,神经元皱缩(zhusu)变小,甚至死亡。变小,甚至死亡。许多神经元体积变小是脑老化许多神经元体积变小是脑老化的重要特征的重要特征。也是也是App轴浆转运的信号。轴浆转运的信号。树突萎缩树突萎缩(wisu),轴突回缩变厚,轴突回缩变厚,胞体树突间出现空泡样包含体胞体树突间出现空泡样包含体2.2.神经神经(shnjng)(shnjng)毒性作用毒性作用:高于营养浓度高于营养浓度 晚期神经元晚期神经元第二十九页,共一百二十二页。A毒性作用机制:毒性作
17、用机制:抑制神经元对葡萄糖的摄取,抑制神经元对葡萄糖的摄取,增加谷氨酸的释放,增加谷氨酸的释放,胞内钙稳态破坏胞内钙稳态破坏(phui)、胞内、胞内Ca2超载,超载,影响影响M1受体后信息转导,受体后信息转导,细胞活性氧产生,细胞活性氧产生,对各种伤害性刺激反应增强,对各种伤害性刺激反应增强,神经细胞的退行性变性可神经细胞的退行性变性可能是新的细胞死亡形式能是新的细胞死亡形式neurodegenerasis);如同);如同神经细神经细胞凋亡。胞凋亡。第三十页,共一百二十二页。A的间接毒性的间接毒性(dxn)可经某些离子中介:可经某些离子中介:ACa2Tau蛋白蛋白磷酸化磷酸化PHF(成对螺旋纤
18、丝成对螺旋纤丝)生成生成第三十一页,共一百二十二页。A与与ADAD(血管血管(xugun)损伤和痴呆损伤和痴呆)A聚集聚集与其他蛋白结合并激活许多蛋白质与其他蛋白结合并激活许多蛋白质刺激刺激自由基产生自由基产生(chnshng)(chnshng)或或连接死亡通路连接死亡通路 或或刺激细胞正常功能所需要的因素刺激细胞正常功能所需要的因素,如蛋白酶体如蛋白酶体 第三十二页,共一百二十二页。痴呆(chdi)第三十三页,共一百二十二页。2.神经元纤维缠结(神经元纤维缠结(neurifibrillarytangles,NFT)Alzheimer病病(AD)是成人痴呆症中最常见的一种。神经细胞内的是成人痴
19、呆症中最常见的一种。神经细胞内的神经元纤维缠结神经元纤维缠结(NFT)是其特征性脑损伤之一是其特征性脑损伤之一是神经退行型疾是神经退行型疾病的细胞内标志病的细胞内标志.神经元纤维缠结神经元纤维缠结主要成分是主要成分是成对螺旋成对螺旋(luxun)纤丝纤丝(Pairedhelicalfilament,PHF)。)。Tau神经细胞的主要微管相关蛋白神经细胞的主要微管相关蛋白(microtubuleassociaedprotein,MAP)泛素泛素PHF第三十四页,共一百二十二页。(1)Tau蛋白蛋白一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白;一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白;Alzh
20、eimers型老年痴呆患者脑中存在大量异常修饰型老年痴呆患者脑中存在大量异常修饰Tau蛋蛋白,其对白,其对AD病理过程发生有重要作用,脑脊液中的某些病理过程发生有重要作用,脑脊液中的某些磷酸化磷酸化tau(p-tau)蛋白水平可用于)蛋白水平可用于Alzheimers病与其他病与其他痴呆的鉴别诊断。到目前为止,痴呆的鉴别诊断。到目前为止,p-tau蛋白是最佳的蛋白是最佳的Alzheimers病的检测标志。病的检测标志。由细胞骨架功能障碍改变骨架结构由细胞骨架功能障碍改变骨架结构,造成受影响的基因造成受影响的基因(jyn)(jyn)产物堆积而引起的疾病产物堆积而引起的疾病-细胞骨架病细胞骨架病.
21、第三十五页,共一百二十二页。正常正常tau蛋白可分两种蛋白可分两种:低分子量低分子量tau蛋白蛋白(LMW-tau):在中枢神经系统内在中枢神经系统内(45006000)高分子量高分子量tau蛋蛋(HMW-tau):在周围在周围(zhuwi)神经系统中神经系统中(9000),这两种这两种tau蛋白均由定位在蛋白均由定位在17号染色体长臂上的号染色体长臂上的基因编码而成基因编码而成.由于转录产物由于转录产物mRNA在转录后剪切修饰过程中的差异在转录后剪切修饰过程中的差异,可形成可形成6种种异构体异构体.最小的异构体包含最小的异构体包含352个氨基酸个氨基酸,最大的异构体有最大的异构体有441个氨
22、基酸个氨基酸第三十六页,共一百二十二页。6种异构体种异构体第三十七页,共一百二十二页。Tau蛋白在神经原元胞体内合成,经修饰后即磷酸化后蛋白在神经原元胞体内合成,经修饰后即磷酸化后进入进入(jnr)轴突,与微管蛋白组装成有功能的微管。轴突,与微管蛋白组装成有功能的微管。Tau蛋白功能:蛋白功能:诱导与促进微管蛋白聚合成微管;诱导与促进微管蛋白聚合成微管;与新聚合的微管束缚在一起与新聚合的微管束缚在一起,防止解聚防止解聚,维持其结构的维持其结构的稳定性。稳定性。参与维持细胞形态、信息传递、细胞分裂及运动等重要参与维持细胞形态、信息传递、细胞分裂及运动等重要生物学过程。是轴突生长发育和神经原极性形
23、成的不可缺生物学过程。是轴突生长发育和神经原极性形成的不可缺少的因素少的因素。第三十八页,共一百二十二页。PHF以右手以右手(yushu)螺旋盘旋而成的双螺旋丝螺旋盘旋而成的双螺旋丝结构结构 直径直径22-24nm,每每80nm处有一狭窄区处有一狭窄区,直径直径10nm.PHF在电镜下是单个螺旋丝在电镜下是单个螺旋丝 PHF在电镜下是缠结形式存在在电镜下是缠结形式存在第三十九页,共一百二十二页。成对螺旋成对螺旋(luxun)纤丝纤丝(PairedHelicalFilament,PHF)第四十页,共一百二十二页。第四十一页,共一百二十二页。ADtau 有三个级分有三个级分:1.胞浆非异常修饰胞浆
24、非异常修饰(xish)tau(C-tau);2.异常修饰易溶性异常修饰易溶性tau(AD-tau);对对calpain(钙蛋白酶)(钙蛋白酶)抗性增加抗性增加3.异常修饰并聚集异常修饰并聚集PHF的的tau(PHFtau).PHF在电镜下是单个螺旋丝在电镜下是单个螺旋丝PHF在电镜下是缠结形式存在在电镜下是缠结形式存在,蛋白被泛蛋白被泛素化修饰素化修饰第四十二页,共一百二十二页。当当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时异常糖化以及泛素蛋白化时,形成形成NFT。tau蛋白失去对微管的稳定作用蛋白失去对微管的稳定作用(zuyng),导致导致
25、神经纤维退化神经纤维退化,从而引起神经功能失调。从而引起神经功能失调。第四十三页,共一百二十二页。正常正常Tau蛋白形成蛋白形成NFT与下面几个原因密切有关:与下面几个原因密切有关:过度过度(gud)磷酸化:磷酸化:糖化和糖基化糖化和糖基化截断作用截断作用-突触核蛋白突触核蛋白NFT形成过程形成过程第四十四页,共一百二十二页。过度磷酸化:过度磷酸化:正常正常tau蛋白每分子含蛋白每分子含2个磷酸基,而个磷酸基,而PHF-tau蛋白异常磷酸化蛋白异常磷酸化位位21个。正常个。正常tau蛋白蛋白2-3Mol磷酸磷酸/Mtau,AD-tau5-9Mol磷酸磷酸/Mtau保持保持(boch)tau蛋白
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