人工合成抗菌药廖.ppt
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1、人工合成人工合成(rn n h chn)抗菌药抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugsl喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 l磺胺类磺胺类和甲氧苄啶和甲氧苄啶抗菌药抗菌药l硝基硝基(xio j)呋喃类和硝基呋喃类和硝基(xio j)咪唑类咪唑类第一页,共五十二页。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第二页,共五十二页。一、概述一、概述(i sh)(i sh)l喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药含含有有4-4-喹喹诺诺酮酮母母核核、人工合成。人工合成。l优优点点:抗抗菌菌谱谱广广、抗抗菌菌效效力力强强、药药动动学学特特性性好好、安安全全性性较较大大、疗疗效效价价格格比
2、比高高、与与其其他他抗抗菌菌药药物物无无交叉抗药性等。交叉抗药性等。l已已成成为为目目前前(mqin)(mqin)治治疗疗感感染染性性疾疾病病的的主主要要药药物物,尤尤其其第第三三代代喹喹诺诺酮酮类药物(氟喹诺酮类)。类药物(氟喹诺酮类)。第三页,共五十二页。1.1.第一代药物:第一代药物:萘啶酸萘啶酸(19621962年合成)年合成)目前目前(mqin)(mqin)已不用(属淘汰之列)。已不用(属淘汰之列)。2.2.第二代药物:第二代药物:吡哌酸吡哌酸(19741974年合成)年合成)抗菌活性比萘啶酸高,对肠杆菌科细菌作用强,对部分绿脓杆抗菌活性比萘啶酸高,对肠杆菌科细菌作用强,对部分绿脓杆
3、菌有效,不良反应较少。菌有效,不良反应较少。主要用于主要用于尿路尿路和和肠道感染肠道感染。【发展发展(fzhn)概况与分代概况与分代】第四页,共五十二页。3.第三代药物:第三代药物:诺氟沙星,氧氟沙星,依诺沙星,环丙沙星诺氟沙星,氧氟沙星,依诺沙星,环丙沙星等等自自1979年年合合成成诺诺氟氟沙沙星星(norfloxaein)以以来来(yli)相相继继合合成成了了为为数数众众多多的的含含氟氟的的喹喹诺诺酮酮类类衍衍生生物物,为为临临床床提提供供了了具具有有广广阔阔应应用用前前景景的的一一系系列列新产品。新产品。对对各各种种肠肠杆杆菌菌科科的的细细菌菌、流流感感杆杆菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌
4、、淋淋球球菌菌抗抗菌菌作用强,对革兰阳性菌也有一定作用,但对厌氧菌作用不理想。作用强,对革兰阳性菌也有一定作用,但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物:第四代药物:加替沙星,莫西沙星,吉米沙星加替沙星,莫西沙星,吉米沙星等等特点:抗菌谱广,抗菌作用强,对需氧菌、厌氧菌均有效。特点:抗菌谱广,抗菌作用强,对需氧菌、厌氧菌均有效。第五页,共五十二页。各代喹诺酮类药物的主要各代喹诺酮类药物的主要(zhyo)特性特性发展趋势发展趋势分分 代代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大
5、 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好(lingho)较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,(G-,G G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括:口服药动学特性包括:口服F F,药物血浓和组织中浓度,药物血浓和组织中浓度,t t1/21/2第六页,共五十二页。【构效关系构效关系(gun x)】l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需l在
6、在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同引入不同(b tn)(b tn)的基团的基团 改变抗菌谱、抗菌活改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药形成各具特点的喹诺酮类药物。物。第七页,共五十二页。【作用作用(zuyng)机制机制】1、主要机制:、主要机制:抑抑制制细细菌菌DNA回回旋旋酶酶(对对G-菌菌)和和拓拓扑扑(tu p)异异构构酶酶(对对G+菌菌),干扰细菌干扰细菌DNA复制,杀灭细菌。复制,杀灭细菌。(1)对)对G-菌:菌:DNA回旋酶回旋酶(gyrase)(2)对)对G+菌:菌:拓扑异构酶拓扑
7、异构酶(topoisomerase)IV 第十页,共五十二页。2、其他可能机制、其他可能机制:l诱诱导导DNA的的SOS修修复复,引引起起DNA错错误误复复制制,从从而而造造成成基基因因突突变变,导致细菌死亡导致细菌死亡l使使细细菌菌产产生生新新的的肽肽聚聚糖糖水水解解酶酶或或自自溶溶酶酶,使使糖糖肽肽降降解解而而改改变变了了细细胞胞壁肽聚糖成分,最终壁肽聚糖成分,最终(zu zhn)导致细菌产生溶菌导致细菌产生溶菌 l抗菌后效应抗菌后效应 【作用作用(zuyng)机制机制】第十一页,共五十二页。DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用(zuyng)(zuyng)lDNADNA复制、转录、重组与修
8、复均复制、转录、重组与修复均要求要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状l在在DNADNA复复制制和和转转录录时时,负负超超螺螺旋旋结结构构必必须须先先解解旋旋,导导致致正正超超螺螺旋旋状状DNADNA形形成成。DNADNA回回旋旋酶酶的的功功能能在在于于使使正正超超螺螺旋旋状状DNADNA恢恢复复负负超超螺螺旋结构。旋结构。l细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(2 22 2),作用于正超螺旋:,作用于正超螺旋:亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口开口(ki ku)(ki ku)活性活性,nicking activity),nicking activity)亚基亚基介导介导AT
9、PATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity),closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。第十二页,共五十二页。第十三页,共五十二页。DNA回旋酶与喹诺酮类作用回旋酶与喹诺酮类作用(zuyng)靶点靶点DNA回旋酶回旋酶切断切断(qi dun)后侧双链后侧双链在前侧封闭在前侧封闭(fngb)切口切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNA喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性回旋酶切口活
10、性与封口活性第十四页,共五十二页。问问 题题喹诺酮类药物能否喹诺酮类药物能否(nn fu)(nn fu)影响人体影响人体DNA复复制?制?p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶,而含有概念回旋酶,而含有概念(ginin)及机制及机制上相似的拓扑异构酶上相似的拓扑异构酶,喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制,故喹,喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少。诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少。第十五页,共五十二页。拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶的作用的作用l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚
11、体C2E2)为解链酶,可在为解链酶,可在 DNA 复制复制(fzh)时将环连缠绕的子代时将环连缠绕的子代DNA解环连解环连拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环连解环连第十六页,共五十二页。喹诺酮类药物的作用喹诺酮类药物的作用(zuyng)机制机制拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环解环(ji hun)连连Quinolones Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶喹诺酮类抑制拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌DNADNA复制复制细菌细菌死亡死亡()第十七页,共五十二页。【耐药性耐药性】l特点特点:本类之间有本类之间有交叉耐药
12、性交叉耐药性,与其他抗菌药物之间无交叉耐药。,与其他抗菌药物之间无交叉耐药。l耐药菌耐药菌:金葡菌,肺炎球菌,大肠埃希菌,粪肠球菌金葡菌,肺炎球菌,大肠埃希菌,粪肠球菌l机机 制制:1、DNA回回旋旋酶酶变变异异(gyrA突突变变所所致致)或或拓拓扑扑异异构构酶酶变变异异,降降低低对对药物的亲和力;药物的亲和力;2、外膜通透性降低;如、外膜通透性降低;如:OmpF缺失缺失(qu sh)。3、外排体系增强(外排泵)、外排体系增强(外排泵)。第十八页,共五十二页。【体内体内(t ni)过程过程】吸吸收收:POPO吸吸收收良良好好,血血药药浓浓度度高高。但但可可螯螯合合多多价价阳阳离离子子如如FeF
13、e2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等使等使F F。分分布布:血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率低低,穿穿透透性性好好,分分布布广广泛泛:肺肺、肾肾、尿尿、胆胆汁汁、前前列列腺腺组组织织(zzh)(zzh)中中浓浓度度 血血浓浓,脑脑脊脊液液、骨骨组组织织、前前列列腺腺液液中中浓浓度度 血浓。血浓。代代谢谢与与排排泄泄:氧氧氟氟沙沙星星、左左氧氧氟氟沙沙星星、洛洛美美沙沙星星和和加加替替沙沙星星约约80%80%以以上上以以原形经肾脏排出原形经肾脏排出。第十九页,共五十二页。【抗菌作用抗菌作用(zuyng)】抗菌性质:抗菌性质:广谱、杀菌广谱、杀菌抗菌谱:抗菌谱:对需氧的对
14、需氧的G-菌菌(包括铜绿包括铜绿(tngl)假假)有强大杀灭作用;有强大杀灭作用;对大多数对大多数G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好;作用良好;对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用(第对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用(第4代代抗厌氧菌作用最强)。抗厌氧菌作用最强)。第二十页,共五十二页。1 1、呼吸系统感染:、呼吸系统感染:(1)(1)青霉素高度耐药的肺炎青霉素高度耐药的肺炎(fiyn)(fiyn)链球菌感染链球菌感染:首选莫西沙星,或首选莫西沙星,或+万古霉素;万古霉素;(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染:支原体、衣原体、军团菌感染:
15、左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染:结核病和非典型分枝杆菌感染:环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用】第二十一页,共五十二页。2 2、肠道感染及伤寒:、肠道感染及伤寒:菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门(shmn)(shmn)菌胃肠炎:首选菌胃肠炎:首选 伤寒、副伤寒:首选氟喹诺酮类伤寒、副伤寒:首选氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松【临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用】第二十二页,共五十二页。【临床临床(
16、ln chun)(ln chun)应用应用】3 3、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:(1 1)对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效)对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效(yuxio)(yuxio);(2 2)淋病:首选环丙)淋病:首选环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类(3 3)铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星)铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星 第二十三页,共五十二页。4 4、其他、其他骨骼系统感染骨骼系统感染 包括包括(boku)(boku)革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染染 皮肤软组织感染皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科
17、感染和伤口感染包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染 【临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用】第二十四页,共五十二页。【不良反应不良反应】1、胃肠反应:环丙、氧氟、培氟、胃肠反应:环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAID合合用用 机制:机制:Quinolones抑制抑制-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制茶
18、碱类代谢抑制茶碱类代谢(dixi)。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强第二十五页,共五十二页。3 3、皮肤反应及光敏反应:、皮肤反应及光敏反应:28%28%(司氟、氟罗、洛美(司氟、氟罗、洛美 最多见;莫最多见;莫西西-无,左氧氟无,左氧氟-极低)。极低)。表现:皮疹、血管神经性水肿表现:皮疹、血管神经性水肿(shuzhng)(shuzhng)、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等,偶致过敏性休克。落等,偶致过敏性休克。【不良反应不良反应】第二十六页,共五十二页。4 4、软骨损害:、软骨损害:(1 1)幼龄动物)幼龄动物(dngw)(dngw)
19、负重关节软骨损害。负重关节软骨损害。(2 2)儿童用药后出现关节肿痛。)儿童用药后出现关节肿痛。(培氟、氟罗(培氟、氟罗-多见;诺氟、环丙多见;诺氟、环丙-无);无);5 5、其他:、其他:肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【不良反应不良反应】第二十七页,共五十二页。1.1.第一个用于临床的氟喹诺酮类药;第一个用于临床的氟喹诺酮类药;2.2.抗菌谱广,抗菌作用明显比吡哌酸强,对铜绿假单胞菌有一定抗菌谱广,抗菌作用明显比吡哌酸强,对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。抗菌活性。3.3.为口服制剂:口服易受食物影响,空腹服血药浓度明显升高(为口服制剂:口服易受
20、食物影响,空腹服血药浓度明显升高(223 3倍),以尿、粪药物浓度较高。倍),以尿、粪药物浓度较高。4.4.主要用于:主要用于:肠道和泌尿生殖道感染,淋病肠道和泌尿生殖道感染,淋病(ln bng)(ln bng)。5.5.因对骨组织有影响,故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。因对骨组织有影响,故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。常用常用(chn yn)(chn yn)氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,氟哌酸)第二十八页,共五十二页。1 1、高效、广谱抗菌药,目前喹诺酮类中、高效、广谱抗菌药,目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强体外抗菌活性最强者。对一些者。
21、对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌不敏感。对多数厌氧菌不敏感。2 2、主要用于:各系统感染、主要用于:各系统感染(gnrn)(gnrn)3 3、不良反应:可诱发跟腱炎和跟腱断裂,老年人和运动员甚用;、不良反应:可诱发跟腱炎和跟腱断裂,老年人和运动员甚用;其他同诺氟沙星。其他同诺氟沙星。环丙沙星(环丙沙星(ciprofloxacin)第二十九页,共五十二页。1 1、高高效效、广广谱谱抗抗菌菌药药,与与环环丙丙沙沙星星相相似似,另另外外对对沙沙眼眼衣衣原原体体和和部部分分厌厌氧菌有效。氧菌有效。2 2、口口服服吸吸收收快快而而完完
22、全全,分分布布广广,尿尿中中、胆胆汁汁中中浓浓度度高高(胆胆汁汁中中为为血血中中7 7倍)。倍)。3 3、主要用于敏感、主要用于敏感(mngn)(mngn)菌引起的感染:菌引起的感染:(1 1)呼吸道感染,尿路及肠道感染。)呼吸道感染,尿路及肠道感染。(2 2)皮肤软组织感染,盆腔感染。)皮肤软组织感染,盆腔感染。(3 3)结核病,应和其它抗结核药合用。)结核病,应和其它抗结核药合用。4 4、不良反应:同环丙沙星、不良反应:同环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)第三十页,共五十二页。1.1.抗菌活性比氧氟沙星强,对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的抗菌活性比氧氟沙星强,对厌氧菌
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