脉动真空灭菌器在灭菌时温度达不到原因及如何处理808.doc

脉动真空灭菌器在灭菌时温度达不到有几方面原因？

原因：
（1） 夹层和内室疏水阀开度太小或被杂质堵塞，导致冷凝水难以排除出。
（2） 门框与橡胶垫圈无损坏，橡胶垫圈内压缩空气漏到灭菌器内，程序控制进蒸汽量。
（3） 灭菌器系统是否漏气，漏气达0.1kpa/分，即达不到灭菌效果。
（4） 蒸汽冷凝水排放管理是否顺畅，如排水管道压力反冲，温度波动也会达不到要求。
（5） 脉动抽真空时没达到真空度-80KPA以下要求，灭菌器内存在冷空气量大。

制药设备在生产过程中污染的防控措施
2014-7-31 22:28 来自: 发布者: 蒲公英
1.影响药品质量的要素
药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素：(1)合格的人员；(2)符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等；(3)符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。
2.制药设备对生产中污染的防控含义
从上可知，生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。
3.制药设备的设计符合GMP的要求
制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面，应以设备GMP设计通则为纲，以推进制药设备GMP规范的建立和完善，其具体内容如下：
(1)设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；
(2)应严格控制设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质；
(3)与药物直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗、消毒；
(4)设备应不对装置之外的环境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应采取相关的防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。
(5)在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；
(6)无菌制剂的灌或分装设备应在相应的洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护；
(7)药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光，易清洗；
(8)当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑剂时，应对其部件实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染；
(9)无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件的灭菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP系统；
(10)设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。
4.制药设备对生产中污染的防控手段
制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反映在能否满足使用要求、符合GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中，制药设备是保证药品质量的关键手段，GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。
4.1功能方面
4.1.1净化功能
洁净是GMP的要点之一，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：
(1)在工艺上使用气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包材接触的设备，气体需要经终端过滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气；
(2)洗瓶或其它药包材清洗设备，应考虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水；
(3)生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、制粒机、压片机等；
(4)在洁净室(区)，通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止交叉污染。
4.1.2隔离功能
按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染，隔离是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封，而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技术。
医药工业的隔离技术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中，为避免污染，需在无菌生产工序的制剂设备周围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。
4.1.3在位清洗及灭菌功能
4.1.3.1在位清洗(CIP)
在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。
4.1.3.2在位灭菌(SIP)
SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。
其他灭菌方法也值得关注。如：(1)利用空调系统配置的臭氧发生器对洁净区空气灭菌，能杀死多种致病微生物，有较广的扩散性，无死角，不存在任何有毒残留物，没有二次污染，具有良好的环保性；(2)纯化水出口应设置灭菌装置，保证纯化水的出口质量；(3)缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。
4.1.4在线监测与控制功能
在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以减少人与药物的接触时间，缩短药物的暴露时间，这应成为设备设计与设备改造中的重要指导思想。生产实践证明：联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线，有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。
4.1.5安全保护功能
其实质为保证药品质量和保护人身安全，可考虑以下几点：
(1)在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器，并设有安全报警装置及安全保险装置。如可燃气体报警器；
(2)有些还要考虑在非常情况下的保护，像高速运转的设备的“紧急制动”，高压设备“安全阀”等；
(3)制剂设备中的保护功能，如无瓶止灌、自动废弃、卡阻停车、异物剔除等，应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作，可减少废品，完善设备的自动操作、自动保护功能。
4.2外观结构方面
制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染与成分发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的，且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。
(1)强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化，可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少藏尘、积污，易于清洗；
(2)对与生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式；
(3)与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位；
(4)包覆式结构是制药设备中最多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来密闭，以达到简洁的目的；
(5)润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成分相接触。
4.3材料方面
GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影响，其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒，不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。
4.3.1金属材料
凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。
4.3.2非金属材料
在制药设备中普通使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。
4.3.3材料腐蚀的危害
举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水，使用前检验发现热原不合格，操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果，重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了1周也没有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验，发现多效蒸馏水机的入口水合格，出水口水不合格，问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分段检测，查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸馏水造成了污染，把密封圈换成聚四氟乙烯材质的后，问题得到解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品质量。
4.4设备验证方面
GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果重现性等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种因素实施全面控制，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产质量事故几率降到最低点。
5.结语
作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员，必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。
只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理，才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作，也只有善于从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污染发生。
可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：(1)是保证产品质量的基础；(2)是设备功能完善与否的标志；(3)是GMP对制药设备的要求；(4)给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证；(5)是设备选择、管理的依据；(6)是生产顺利进行的保障；(7)是设备改造与更新的发展方向。

制药设备在生产过程中污染的防控措施
2014-8-6 15:05 来自: 发布者: 蒲公英
在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题，是保证药品质量的一个重要方面。     

1    影响药品质量的要素    

　　药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素：（1）合格的人员；（2）符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等；（3）符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。    

2    制药设备对生产中污染的防控含义    

　　从上可知，生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。    

3    制药设备的设计符合GMP的要求    

　　制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面，应以设备GMP设计通则为纲，以推进制药设备GMP规范的建立和完善，其具体内容如下：    

　　（1）设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；    

　　（2）应严格控制设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质；    

    （3）与药物直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗、消毒；    

　　（4）设备应不对装置之外的环境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应采取相关的防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。    

　　（5）在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；    

　　（6）无菌制剂的灌或分装设备应在相应的洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护；    

　　（7）药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光，易清洗；    

　　（8）当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑剂时，应对其部件实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染；    

　　（9）无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件的灭菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP系统；    

　　（10）设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。    

4    制药设备对生产中污染的防控手段     

　　制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反映在能否满足使用要求、符合GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中，制药设备是保证药品质量的关键手段，GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。    

4.1    功能方面    

4.1.1    净化功能    

　　洁净是GMP的要点之一，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：    

　　（1）在工艺上使用气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包材接触的设备，气体需要经终端过滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气；    

　　（2）洗瓶或其它药包材清洗设备，应考虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水；    

　　（3）生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、制粒机、压片机等；    

　　（4）在洁净室（区），通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止交叉污染。    

4.1.2    隔离功能    

　　按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染，隔离是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封，而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技术。    

　　医药工业的隔离技术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中，为避免污染，需在无菌生产工序的制剂设备周围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。    

4.1.3    在位清洗及灭菌功能    

4.1.3.1    在位清洗（CIP）    

　　在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。    

4.1.3.2    在位灭菌（SIP）    

　　SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。    

　　其他灭菌方法也值得关注。如：（1）利用空调系统配置的臭氧发生器对洁净区空气灭菌，能杀死多种致病微生物，有较广的扩散性，无死角，不存在任何有毒残留物，没有二次污染，具有良好的环保性；（2）纯化水出口应设置灭菌装置，保证纯化水的出口质量；（3）缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。    

4.1.4    在线监测与控制功能    

　　在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以减少人与药物的接触时间，缩短药物的暴露时间，这应成为设备设计与设备改造中的重要指导思想。生产实践证明：联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线，有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。    

4.1.5  安全保护功能    

    其实质为保证药品质量和保护人身安全，可考虑以下几点：    

    （1）在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器，并设有安全报警装置及安全保险装置。如可燃气体报警器；    

    （2）有些还要考虑在非常情况下的保护，像高速运转的设备的“紧急制动”，高压设备“安全阀”等；    

    （3）制剂设备中的保护功能，如无瓶止灌、自动废弃、卡阻停车、异物剔除等，应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作，可减少废品，完善设备的自动操作、自动保护功能。    

4.2    外观结构方面    

　　制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染与成分发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的，且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。    

　　（1）强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化，可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少藏尘、积污，易于清洗；    

　　（2）对与生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式；    

　　（3）与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位；    

　　（4）包覆式结构是制药设备中最多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来密闭，以达到简洁的目的；    

　　（5）润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成分相接触。    

4.3    材料方面    

　　GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影响，其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒，不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。    

4.3.1    金属材料    

　　凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。    

4.3.2    非金属材料    

　　在制药设备中普通使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。    

4.3.3    材料腐蚀的危害    

　　举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水，使用前检验发现热原不合格，操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果，重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了1周也没有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验，发现多效蒸馏水机的入口水合格，出水口水不合格，问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分段检测，查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸馏水造成了污染，把密封圈换成聚四氟乙烯材质的后，问题得到解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品质量。    

4.4    设备验证方面    

　　GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果重现性等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种因素实施全面控制，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产质量事故几率降到最低点。    

5    结语    

　　作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员，必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理，才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作，也只有善于从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污染发生。    

　　可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：（1）是保证产品质量的基础；（2）是设备功能完善与否的标志；（3）是GMP对制药设备的要求；（4）给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证；（5）是设备选择、管理的依据；（6）是生产顺利进行的保障；（7）是设备改造与更新的发展方向。

双锥回转真空干燥机的提高与优化组合
2014-8-6 14:56 来自: 发布者: 蒲公英
国内制造双锥回转真空干燥机的厂商很多，但总体设计和制造水平相对较低，对这一经典实用设备没有实质性的提高，更谈不上对此类产品的优化组合，笔者仅了解到国内只有极少产商对此进行优化组合。然而，造成双锥回转真空干燥机发展缓慢的真正原因是没能结合理论去研究双锥回转真空干燥机的性能与应用。笔者以真空干燥理论为依据，对国内双锥回转真空干燥机的提高作必要的思考性探讨，并提出一些建议性的设想，同时也介绍一下此类设备优化组合的产品。

1、双锥回转真空干燥机的经典性
    双锥回转真空干燥机是原料药生产应用较为广泛的设备，这是由于在真空干燥的过程中，筒体内的压力始终低于大气压力，气体分子数少，密度低，含氧量低，因而能干燥容易氧化性变化的药品生产，能减少物料染菌的机会。也由于水在汽化过程中，其温度与蒸汽压力成正比，故真空干燥时物料中的水分在低温下就能汽化，达到低温干燥，特别适用于药品中有热敏性物料的生产。同时，真空干燥可消除常压热风干燥易产生表面硬化现象，这是真空干燥物料内和表面之间压差大，在压力梯度作用下，水分很快移向表面，不会出现表面硬化。此外真空干燥时，物料内部和外部之间温度梯度小，由逆渗透作用使得溶媒能够独自移动并收集，有效克服热风干燥所产生的溶媒失散现象。
    从功能上看，双锥回转真空干燥机是集混合、真空干燥于一体的干燥设备，它以简洁、方便和双效特点被人们作为经典设备来应用，其有着实用性和经济性的一面，是其它设备难以替代的。

2、对双锥回转真空干燥机提高思路的探讨
    虽然，双锥回转真空干燥机被人们看作经典，但近几年来却又被药厂所淡化了，其根本原因是由于制造商缺乏对其的研究和结构的改进所致，其主要表现在结构上难以CIP/SIP和干燥性能优化上，故有必要对其提高思路作一探讨。

2.1、对双锥回转真空干燥机的干燥速度的探讨
2.1.1、真空干燥速度的概念
    文献1认为：物料的干燥过程，首先是物料表面的水分受热汽化并被真空设备排除，物料表面的水分因汽化而逐渐减少，并在物料内部与表面之间形成温度差。内部的水分在温度差的作用下，不断向表面扩散，并在到达表面后汽化。另外，在真空干燥过程中，同时存在着压力差，使得被汽化的水分子加速向真空空间移动。在真空干燥过程中，人们总是希望加快干燥速度，缩短干燥时间，但是影响干燥速度因素1有以下几点：
    (1)被干燥物料的状况（如物料形状、大小尺寸、堆置方法），物料本身的含湿量、密度、粘度等性能。一般，物料颗粒细而均匀、堆放松散、厚度薄，则内部水分容易扩散。若提高物料的初温、经真空过滤前处理、降低物料含湿量等，均能提高真空干燥速度。
    (2)真空度越高，越利于水分在较低温度下汽化，但真空度过高不利热传导，会影响对物料的加热效果。为提高物料干燥速度，应根据物料的特性综合考虑真空度。通常，真空度应不低于1×104Pa。
2.1.2、影响双锥回转真空干燥机干燥速度的因素
    文献1把双锥回转真空干燥机干燥过程作试验，分别以真空度、干燥温度、蒸汽压力与干燥时间为参数，试验所作的曲线表明：双锥回转真空干燥机干燥过程可分为第一升温、第一恒温、第二升温、第二恒温和降温五个阶级。其中：(1)第一升温是加热物料，使其升温的预热阶段。该阶段中，物料中水分汽化量很少；(2)第一恒温是恒速干燥阶段，在该阶段中，物料的自由水、表面水和毛细管水等大量汽化。因此，温度和真空呈恒定状态，且真空度与该干燥温度下水的饱和蒸汽压力近似相等；(3)第二升温是加热物料迁移内部水分至物料表面的过程，由于汽化的水分很少，导致物料温度升高和真正度也随之提高；(4)第二恒温是汽化物料包裹水和部分结晶水阶段，由干水分迁移率与汽化率相定，故温度和真空呈平稳状态；(5)降温阶段开始时，关闭加热蒸汽，通以冷却水至筒体夹套，冷却筒体使其内部物料温度下降，以便卸出干燥制品。                         
    表1某一产品的平均干燥工艺参数1
阶段
时间/min
真空度/MPa
干燥温度/℃
蒸汽压力/MPa
饱和蒸汽压/MPa
第一升温
第一恒温
第二升温
第二恒温
降温
30
45
30
75
30
0.019
0.024
0.018
0.015
0.007
46
63
81
93
95~70
0.29
0.43
0.44
0.40
0
0.01
0.024
0.051
0.081
0.087~0.032
    现在此把某一产品的平均干燥工艺参数(如表1所示)列出。从表1中可看到：双锥回转真空干燥机干燥过程的不同阶段所具备的性质也不同，故应该根据其不同阶段而设定不同的操作参数，这样能更有效地利用设备的功能。然而，现实的双锥回转真空干燥机的许多操作参数是常量不变（如旋转速度）或自动控制（如工作真空度、干燥温度等），以下就干燥不同阶段过程的操作参数对真空干燥速度的影响展开讨论，并提出建议性的改进意见。
2.1.3、双锥回转真空干燥机旋转速度对真空干燥速度的影响及探讨
    双锥回转真空干燥机筒体的旋转速度越快，干燥速度越高。但在干燥后期，随着物料湿含量的下降，干燥速度也降低，此时提高转速对干燥速度的提高均无益。另外，在干燥初期，较快的旋转速度，会导致湿分汽化过快而产生物料粘结成团的现象。因此，应在干燥初期采用较低的转速，待物料表面较干以及不结团时再提高转速，以便加快干燥速度、缩短干燥时间。
    对此点，建议可选用变频电机，使筒体的旋转速度在运行时能变动，并有菜单可设定不同时间段所选用的不同的筒体旋转速度（0~10rpm内无级调速），即要有时间—速度关系的设定。
2.1.4、双锥回转真空干燥机加热与冷却对真空干燥速度的影响及探讨
    双锥回转真空干燥机夹套内对流换热需分别提供热量和冷量，故夹套内将经历以热蒸汽方法的升温或以冷却水方法的降温。文献1认为，提高热介质温度可加快升温速度，缩短干燥时间。对粘性大的物料，热介质温度高容易产生结团现象。降低冷却水温度可加快降温速度，也可缩短工作周期。随着物料的性质不同，可选择适当的温度，常以变温干燥法为佳，即在干燥初期温度低，逐渐提高温度以增大干燥速度。
    对此点，建议可选用温度传感元件，使双锥回转真空干燥机夹套内热量或冷量控制能在运行时变动，并有菜单可设定不同时间段所选用的温度，即要有时间—温度关系的设定。
2.1.5、双锥回转真空干燥机真空度对真空干燥速度的影响及探讨
    通常双锥回转真空干燥机选用1×103-1×104Pa真空度，真空度高，物料中湿分汽化温度低，干燥速度快。但真空度过高，会导致抽气系统成本增加，干燥后物料价格增高，经济上不合算。但表1可知，在降温阶段的真空度值很小，故应分段来控制真空度的压力。
    对此点，建议可选用压力传感元件，使双锥回转真空干燥机筒体内真空度控制能在运行时变动，并有菜单可设定不同时间段所选用的真空度，即要有时间—真空度关系的设定。
2.1.6、双锥回转真空干燥机锥体角度及充填量对真空干燥速度的影响
    双锥回转真空干燥机筒体堆放颗粒状或粉末状物料时，当物料堆斜面与底面间夹角增大到某个角度时，将发生侧面物料下滑落的现象。此时发生物料滑落的斜面与底部的夹角称该物料的滑移角（滑移角与物料组成、湿含量、粒度和粘度有关）。故双锥回转真空干燥机的设计和选择时，应根据物料的滑移角而选择锥体的角度1。
    文献1也认为，实际装料容积与干燥筒体容积之比为充填率。双锥回转真空干燥机的充填率通常为30%~50%之间，其与物料的堆密度也有关。
    从上可知，双锥回转真空干燥机筒体锥体的角度太大或太小都会影响翻动混合效果，而其形成的物料干燥表面最终影响了干燥速度。同样，实际装料容积充填率过高也会影响翻动混合效果，影响了干燥速度。

2.2、对双锥回转真空干燥机的结构的探讨
    虽然双锥回转真空干燥机有着许多实用性优点，但结构上的不完善阻碍了其应用和发展。特别对应用于无菌原料药生产来说，尚未改进设备所存的不完善之处表现为：(1)抽真空管空套回转轴的动静密封件泄漏与清洗问题；(2)筒体结构的清洗或灭菌问题；(3)进料/出料结构的易出料与清洗问题。
2.2.1、抽真空管空套回转轴的动静密封件泄漏与清洗的探讨
    在部分双锥回转真空干燥机的抽真空管空套回转轴装置中，其采用双骨架轴密封结构，由于此结构密封的不可靠，在筒体抽真空的作用下极易造成泄漏，有时会出现所谓的“漏油”现象。同时，也由于密封的不可靠会在干燥时结存粉，此处的结存粉用普通的旋转动态水洗方法是难以洗净的，这样会引起换批时的交叉污染。
    近期国内有制造商对此作了一定的改进，有的采用特殊密封（如特殊的机械密封、磁流体密封等）。也有的制造商2在抽真结构上作了改进，使抽真空部分不伸进筒体内部，仅在旋转筒体外面与其接触，采用金属烧结网做过滤器，容易清洗，容易消毒灭菌，并配有用高纯氮气反吹的系统，防止粉尘物料堵塞过滤网孔，确保真空畅通。
2.2.2、筒体结构的清洗和灭菌问题的探讨
    在部分双锥回转真空干燥机筒体的清洗中，有的靠切换真空管路，放入清洗水旋转筒体再放净，这样动态清洗法是无法彻底洗净的，至少在动静接触面和结料处是不能洗净。
    其次是部分制造商没有把筒体当作压力容器来设计及制造，很难做到切换真空管路通入蒸汽来灭菌，故谈不上蒸汽的在位灭菌。这里当然涉及到进料/出料结构与密封结构，其形式和承压性能也与蒸汽灭菌有关。而在无菌环境使用设备的至关重要要求就是清洗后的灭菌，通常灭菌的方法中最有效和直接的方法是湿