肝功能障碍患者合理用药-周颖.ppt

肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者(hunzh)(hunzh)(hunzh)(hunzh)的合理用的合理用药药药理学教研室药理学教研室讲师讲师(jingsh)(jingsh)周周 颖颖第一页，共二十八页。2第二页，共二十八页。3第三页，共二十八页。4第四页，共二十八页。5药物(yow)肝脏肾脏肝脏肾脏(shnzng)(shnzng)与药物与药物肝肝脏脏(gn(gnz z ngng)代代谢谢（失失活）活）（活活化）化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积第五页，共二十八页。AB活性、毒性活性、毒性(d xn)活性、毒性活性、毒性(d xn)不变不变 活性、毒性活性、毒性(d xn)药物代谢的作用药物代谢的作用将一种药转变成另一种将一种药转变成另一种(或几种或几种)物质的过程物质的过程6第六页，共二十八页。药物代谢药物代谢(dixi)(dixi)的场所的场所 肾肾肝肝肠肠肺肺7第七页，共二十八页。8肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)疾病常见的原因疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色病等病等病等病等l l 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动原发性胆汁性肝硬化、慢性活动原发性胆汁性肝硬化、慢性活动原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性肝炎等性肝炎等性肝炎等l l 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素(yn s)(yn s)饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等第八页，共二十八页。9u 肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些当肝脏受到某些(mu xi)(mu xi)致病因素的严重且广泛损害，致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形成和排泄胆汁的形成和排泄障碍障碍及及出血倾向出血倾向等肝功能异常改变。等肝功能异常改变。u 肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱，又称为肝，又称为肝功能衰竭功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。第九页，共二十八页。10肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药肝功能障碍时的用药(yn yo)(yn yo)原原则则Outline第十页，共二十八页。11二、肝功能障碍二、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)对药代动力学的影响对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄(pixi)障碍病理生理病理生理(shngl)(shngl)改变改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者第十一页，共二十八页。12l具有具有(jyu)(jyu)“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝苯地平、尼群地平硝苯地平、尼群地平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l药物效应变化药物效应变化增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过药物经过(jnggu)(jnggu)体循环前的降解或失活，有报道显体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至示口服生物利用度可增加至200%200%第十二页，共二十八页。13 代谢代谢代谢代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强药效增强药效增强药效增强(zngqing)(zngqing)(zngqing)(zngqing)、药物蓄积、药物蓄积、药物蓄积、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响肝功能不全对药动学最重要的影响(yngxing)(yngxing)环环节节第十三页，共二十八页。14l经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延延长长，引起药效增强或者毒性反应引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经经代代谢谢活活性性增增强强的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效明明显显减减弱弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D3D3、环磷酰胺等、环磷酰胺等l某某些些具具有有(jyu)(jyu)活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效相应减弱相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢肝脏疾病对药物代谢(dixi)(dixi)影响的临床意义：影响的临床意义：第十四页，共二十八页。15uu 不同肝脏疾病不同肝脏疾病不同肝脏疾病不同肝脏疾病(jbng)(jbng)(jbng)(jbng)对药代动力学的影对药代动力学的影对药代动力学的影对药代动力学的影响响响响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药药物蓄物蓄积积羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延延长长至至24h24h第十五页，共二十八页。16严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度(nngd)(nngd)-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍三、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)对药物反应性对药物反应性/药效学的药效学的影响影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异异常常(ychng)(ychng)代代谢谢产产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链链脂脂肪肪酸酸）使使脑脑神神经经细细胞胞敏感性增加；敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不应使用这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药第十六页，共二十八页。171.1.严严重重肝肝病病患患者者禁禁用用吗吗啡啡(ma(ma fi)fi)，即即使使小小剂剂量量也也易易诱诱发发肝性脑病；肝性脑病；2.2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉麻醉麻醉麻醉(mzu)(mzu)(mzu)(mzu)镇痛药：镇痛药：镇痛药：镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性慎重使用口服抗凝药，因为慢性(mn xng)肝病时肝病时VitK依赖依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。加。第十七页，共二十八页。18肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.1.髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.2.宜采用宜采用(ciyng)(ciyng)保钾利尿药螺内酯：保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3.3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；奋性增加，诱发肝性脑病；4.4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：第十八页，共二十八页。19四、肝功能不全时的四、肝功能不全时的6 6项用药项用药(yn yo)(yn yo)原则原则肝功能障碍对药物的影响肝功能障碍对药物的影响(yngxing)(yngxing)主要是：主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.4.药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢5.5.CmaxCmax和和AUCAUC增大增大6.6.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效增强药效增强药效增强药效增强(zngqing)(zngqing)(zngqing)(zngqing)、体内蓄积体内蓄积体内蓄积体内蓄积第十九页，共二十八页。20控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物(yow)(yow)，避免肝脏功能的进一步损害，避免肝脏功能的进一步损害第二十页，共二十八页。21 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重肝肝脏脏消消除除负担负担(fdn)(fdn)宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息原则原则(yunz)(yunz)二：二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物的药物第二十一页，共二十八页。22肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢氢化可的松化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢泼尼松和可的松必须在肝脏代谢(dixi)(dixi)为泼尼松龙和氢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效化可的松才能起效环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥才才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用，作用是依那普利的是依那普利的10倍以上倍以上原则三：原则三：避免选用避免选用(xunyng)(xunyng)经肝脏代谢活化的前体药物，直接经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用选用(xunyng)(xunyng)活性母药活性母药第二十二页，共二十八页。23u必必须须使使用用对对肝肝脏脏有有毒毒性性的的药药物物时时：应应进进行行严严密密的的生生化监护化监护 抗抗结结核核治治疗疗药药物物利利福福平平、异异烟烟肼肼都都有有肝肝损损害害，应应定定期期检检查肝脏功能查肝脏功能(gngnng)(gngnng)（转氨酶、胆红素等）（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中中度度肝肝硬硬化化患患者者术术中中及及术术后后使使用用吗吗啡啡、芬芬太太尼尼等等麻麻醉醉镇痛药时，剂量应减半镇痛药时，剂量应减半原则四：原则四：评估肝功能受损程度，结合评估肝功能受损程度，结合(jih)(jih)药物经肝脏清除药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药的程度和肝毒性大小，选择用药第二十三页，共二十八页。24l l考虑考虑考虑考虑(kol)(kol)(kol)(kol)蛋白结合率的影响蛋白结合率的影响蛋白结合率的影响蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某某药药的的正正常常蛋蛋白白结结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM测测得得全全血血浓浓度度为为A A，则则推推测测的的游游离离药药物物浓浓度度为为1%A1%A。而而该该患患者者实实际际蛋蛋白白结结合合率率98%98%，实实际际游游离离药物浓度为药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍l l考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响 降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的1040倍倍)原则原则(yunz)(yunz)五：五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果第二十四页，共二十八页。25避免使用易诱发肝昏迷的药物：避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制中枢抑制(yzh)(yzh)药药（镇静（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAIDNSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭原原则则六六：充充分分考考虑虑肝肝功功能能不不全全时时机机体体对对药药物物(yow)(yow)敏敏感感性性的的变变化化第二十五页，共二十八页。26第二十六页，共二十八页。27谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)第二十七页，共二十八页。内容(nirng)总结肝肾功能不全患者的合理用药。（失活）（活化）。代谢。与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟。摄取 代谢消除。中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半。异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加。宜采用(ciyng)保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响。谢谢第二十八页，共二十八页。