学术讨论—肝纤维化PPT.ppt
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1、肝 纤 维 化安徽医科大学第一附属(fsh)医院感染病科李鸿宾第一页,共五十页。前言(qin yn)众所周知,我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展(fzhn)的三部曲。除乙肝外其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展(fzhn)为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。第二页,共五十页。前言(qin yn)下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下,慢性(mn xng)乙肝病毒感染者疾病进展的发生率结果人群年发生率肝硬化非肝硬化2.16失代偿性肝硬化代偿性肝硬化35肝癌肝硬化非肝硬化1.58.104生
2、存率(5年)代偿性肝硬化失代偿性肝硬化8 0851457Chu CM and Liaw YF.Hepatitis B virus related cirrhosis:nature history and treatment.Seminars in Liver Disease,2006;26(2):142152第三页,共五十页。前言(qin yn)肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是继发于各种原因引起的肝脏炎症(ynzhng)或损伤后组织修复的代偿反应,是多种慢性肝病进展至肝硬化之前的中间过程。第四页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制o肝星形细胞(Hepatic ste
3、llate cells,HSC)是肝纤维化时过量的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的主要来源,是肝纤维化的主要效应细胞,HSC的活化是肝纤维化的中心环节。o正常状态下,HSC位于(wiy)窦周间隙(Disse 间隙),其形态不规则,胞体呈卵圆形或不规则形,常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞的凹陷内,其突起包绕肝窦边界的内皮细胞,胞质内富含维生素A(VitA)和甘油三酯,在正常肝中,与肝细胞之比为120,其总体积占肝体积1.4%。第五页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制o肝脏在受到各种损伤因素影响后,原处于静止期的HSC受同类细胞或其它细胞(如枯否氏细胞)分
4、泌的细胞因子的影响,在旁分泌和自分泌的作用下被激活,发生表型改变,其转化规律是HSC 转化细胞肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失Vit A 脂滴,粗面内质网或核糖体扩张增生,细胞增殖、游动、收缩(shu su)能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。第六页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制o肝细胞损伤时,ECM大量产生,同时,肝内的金属(jnsh)蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)活性下降,金属(jnsh)蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of Metalloproteinase,TIMP)产生过多,使得ECM的降解减少,导致ECM在肝脏中
5、的大量沉积。如果损伤持续,可最终发展成肝硬化。Arthur MJ.Fibrogenesis.Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis.AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G245-9.第七页,共五十页。变异的FN(即早期ECM的改变)肝 内皮细胞 无活性TGF1 活化(huhu)型TGF1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 (转录活化:如NF-B;伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化:酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达:产生 如CK、GF受体表达
6、)肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用第八页,共五十页。第九页,共五十页。参与(cny)肝纤维化的细胞成分o窦周的肝细胞(xbo)(HC)、肝星状细胞(xbo)(HSC)、内皮细胞(xbo)(SEC)、枯否细胞(xbo)(KC)o 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞o血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)第十页,共五十页。肝纤维化时作用肝纤维化时作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的细胞因子(的细胞因子(1 1)作用 细胞来源增殖 血小板衍生生长因子(PDGF)HSC、
7、KC、PLT 内皮素-1(ET-1)HSC 肝细胞生长因子(HGF)HSC、EC、KC 成纤维生长因子(FGF)?胰岛素样生长因子(IGF-1)HC 血栓素(Thrombin)HC 血管内皮生长因子(VEGF)HC、基质细胞、肿瘤细胞收缩(shu su)内皮素-1 HSC 一氧化氮(NO)HSC、HC、KC 血管加压素?纤维形成 转化生长因子1(TGF-1)HSC、KC、HC 肿瘤坏死因子-(TNF-)KC 抗纤维化因子(IL-10)HSC第十一页,共五十页。肝纤维化时作用肝纤维化时作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的细胞因子(的细胞因子(2 2)作用 细胞来源基质降解 肿瘤坏死
8、(hui s)因子-(TNF-)KC 白介素-10(IL-10)HSC 抑制性降解:转化生长因子1(TGF-1)HSC、KC、HC、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子(PDGF)HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1(MCP-1)HSC维生素丢失血小板衍生生长因子(PDGF)HSC、KC、PLT第十二页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制o几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用o转化生长因子 转化生长因子(transforming growth factor,TGF)是促肝纤维化的关键细胞因子,TGF有6 个亚型,哺乳动物仅有TGF1、TGF2 和TGF3。TGF受体(TGF rec
9、eptor,TR)至少有3种亚型,TGF的、型受体属于跨膜的Ser/Thr激酶(jmi)受体家族,TR除递呈TGF给TR外,还能促进自身磷酸化的TR与TR形成复合体。第十三页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制转化生长因子 活性TGF与TR结合,形成复合物,这时TGF的构象改变,被TR识别(shbi),形成TGF-TR-TR三聚体,其中的TR被TR磷酸化而活化。活化的TR通过Smads锚着蛋白(Smad anchor for receptor activation,SARA)等募集Smads或直接结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase
10、s,MAPK)等信号分子,并使之磷酸化,使信号在胞内逐级转递直至转位细胞核内,调控目的基因表达。第十四页,共五十页。第十五页,共五十页。TGF1在肝纤维化形成(xngchng)所起的中心作用o刺激ECM合成n增加I、III、IV型胶原、FNn诱致HSC合成胶原 调节细胞增生n抑制(yzh)HSC增生,但刺激其转化o抑制基质降解n减少MMPS合成n增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变o受体表达增强nTGF辅助受体合成n刺激其他生长因子受体(PDGF、TGF)表达及整合素家族受体第十六页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制血小板衍生生长因子(platelet-derived grow
11、th factor,PDGF)PDGF由A、B两条肽链构成,形成PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三种亚型。其中PDGF-BB对HF的发生起到了重要的作用。在有损伤因素存在(cnzi)时,巨噬细胞、血小板、浸润的炎症细胞、受损的内皮细胞及活化的HSC均可分泌PDGF,是重要的促肝纤维化的因子。Czochra P,Klopcic B,Meyer E,Herkel J,Garcia-Lazaro JF,Thieringer F,Schirmacher P,Biesterfeld S,Galle PR,Lohse AW,Kanzler S.Liver fibrosis induced b
12、y hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice.J Hepatol Sep 2006;45(3):419-28.第十七页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制血小板衍生生长因子(PDGF)PDGF受体分子由和两种亚单位组成。PDGFR-与三种亚型的PDGF均可结合,PDGFR-仅与PDGF-AB、PDGF-BB结合。HSC激活过程中的HSC增殖反应主要(zhyo)受PDGF-受体调节。在PDGF的信号传导中,包含了多种途径。多种信号传导分子可以作为PDGFR的底物与其自磷酸化位点结合,启动下游信号。其中包括:Ras/ERK、PI
13、-3K、JAK/STAT等。第十八页,共五十页。肝纤维化的发生(fshng)机制血小板衍生生长因子(PDGF)PDGF 与其受体结合后,主要促进HSC的增殖和迁移,使其聚集在炎症区。其它 除上面所提到的两种细胞因子(ynz)外,肝纤维化还受核因子(ynz)B(NF-B)、胰岛素样生长因子(ynz)(IGF)、瘦素(leptin)、整合素(integrin)、激活素、促肝细胞生长因子(ynz)(HGF)、肿瘤坏死因子(ynz)(TNF)、白介素家族(IL)、内皮素-1(ET1)、表皮生长因子(ynz)、一氧化氮等多种因子(ynz)的调节。第十九页,共五十页。ECM的组成(z chn)及主要功能o
14、组成:蛋白质(胶原、弹力纤维)、糖蛋白及蛋白多糖(du tn)o功能:1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应第二十页,共五十页。ECM 的胶原蛋白质间质性胶原(纤维形成胶原):I、III型:为肝内主要胶原成分,各占33%,I/III比例为1:1;V型:分布(fnb)于血窦周围和门脉区,作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维;VI型:分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用;基底膜胶原(非纤维形成胶原):IV型:主要分布于肝血窦内皮下,是肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成
15、分;第二十一页,共五十页。ECM 的非胶原糖蛋白o纤维连接素(FN):在肝纤维化早期时增多,作为以后胶原沉积的支架;o层粘素(LN):和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分,对于维持细胞的分化状态有重要(zhngyo)意义;o粗纤维调节素(undulin):主要分布于紧密排列的I、III型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用;o副层粘蛋白(entactin/nidogen):主要分布于基底膜,调节层粘蛋白与其受体的结合;o细胞粘合素(tenascins):分布于窦周间隙、肝窦,可能在早期ECM的沉积中起作用o玻璃体连接素(vitronectin):具有结合胶原的功能,血浆VN水平和肝纤
16、维化程度有一定相关性o血栓粘合素(thrombinspond):能结合肝素、V型胶原、FN等,防止细胞扩散第二十二页,共五十页。肝纤维化时ECM发生4方面(fngmin)改变o总体ECM增加38倍oECM亚群不相称增高o形成微异质性ECM分子结构oECM局部解剖重分布n早期(zoq)主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化第二十三页,共五十页。影响(yngxing)ECM降解的因素o细胞内 细胞坏死、炎症及肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解o细胞外nMMPs(胶原酶、明胶酶及基质(j zh)分解素)的产生、异质性及敏感性改变nTIMPs表达上调n降解酶活性:2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、铁
17、、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等第二十四页,共五十页。肝纤维化形成的基本(jbn)动力学改变肝细胞坏死、损坏(snhui)炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM过度沉积 第二十五页,共五十页。肝纤维化诊断评估肝纤维化诊断评估(pn )内容内容n病原学病原学n临床评估临床评估(pn )n血清生化学非创伤性诊断血清生化学非创伤性诊断n影像学影像学n综合诊断综合诊断n组织病理学组织病理学 创伤性诊断创伤性诊断第二十六页,共五十页。组织组织(zzh)病理学诊断病理学诊断o肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准肝活检标本组织学检查
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