FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍.doc
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1、发布日期20140404栏目化药药物评价综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍作者李丽 张玉琥部门化药药学二部正文内容 2013年12月美国食品药品监督管理局(FDA)颁布了以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)。该指导原则修订并替代了两个既往指导原则(即口服制剂生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的总体考虑(2003)和食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则)中有关仿制药BE研究的内容。 相比2003版口服制剂生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的总体考虑,本指导原则主要在以下方面进行了更新: 1适用
2、于BE研究,未涉及BA研究的有关内容。 2适用于仿制药(ANDA)申请及其补充申请。 3系统整合了餐后BE研究的相关内容。 4具体技术要求的完善: 1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。 2)明确了受试者的选择要求。 3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑,因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。 4)对于半衰期较长的(24小时以上)药物,如果药物分布和清除个体内变异较大,明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。 5)如果因为在给药后短时间内(5-15分钟)未采集早期的样本,导致首个样本即为Cmax,则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
3、 6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响,以及内源性化合物BE研究的相关问题。 7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求(包括适用范围,研究方案设计,以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况)以及其标准餐的要求。 总体上看,该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰,要求更具体,更具有可操作性。但仍有些问题未明确解决方案,如窄治疗窗药物的BE研究,不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。因此,申办者应基于指导原则的精神,并参考相关法规、参考文献进行BE研究。 以下是以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)的主要内容,供进行相关试验研究参考: 本指导原
4、则适用于仿制药(abbreviated new drug applications,ANDA)及其补充申请,适用于机体内药物浓度能够被准确测定并可用于进行生物等效性评价的口服和非口服给药制剂(例如透皮吸收,部分直肠给药和鼻腔给药的药物)。 除本指导原则以外,针对有特殊考虑的药物,FDA会常规发布特殊药物的指导原则Bioequivalence Recommendations for Specific Products,以帮助申办者进行BE试验设计。一、以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究 1.总体考虑 生物等效性(bioequivalence,BE)可定义如下:在相似的试验条件下单剂或多剂
5、服用相同摩尔数的治疗组份后,受试制剂的吸收速度和程度与参比制剂相比没有显著差异。 对于大多数药物而言,BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程,这种情况下,通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上,以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为:通过测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的活性物质,以取得的药代动力学参数为终点指标,藉此反应药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常分别采用的药代动力学终点指标Cmax和AUC来评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定,也可采用尿液来做生物等效性评价。 2.预试验 正式试验
6、开始之前,可在少数志愿者中进行预实验,以验证分析方法、评价变异情况、优化采样时间,并获得其他相关信息。 3.生物等效性正式试验 详见附件。 4.研究设计 根据药物特点,可选用1)两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计;2)单剂、平行试验设计;3)重复序列设计。 对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究。在这种设计中,每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长(大于24小时)的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计是前两种的备选方案,重复序列设计是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重
7、复(单制剂重复,即三交叉)或完全重复(两制剂均重复,即四交叉)。重复序列设计在药物变异性较高的情况下很有用,优势在于纳入较少的受试者进行试验,即可获得相似的统计效力。 对于上述三种试验设计,推荐采用药代参数的均值进行生物等效性统计分析(average BE)。详见统计分析指导原则(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)。 对于高变异药物(个体内变异30%),可采用重复序列设计,也可以采用单剂量、随机、三周期的研究方法,采用均值法做BE评价,并根据个体内变异值(来自三交叉重复序列设计的试验数据,即参比制剂重复给药一次,受试制剂
8、仅服用一次),将等效性评价标准作适当比例的调整(reference-scaled average BE)。具体方法参见:Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach. In: Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product Development-International Regulatory Requirements for Bioequivalence. New York, NY: Informa Healthcare, 2010:271-272. 如果
9、采用非常规的试验设计,如序贯试验(sequential design)或 scaled-average BE,建议在试验开始前先提交完整的试验方案以供评阅。 5.受试人群 受试者的选择一般应符合以下要求: 年龄在18岁以上(含18岁) 应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别和种族 如果药物拟用于两种性别,那么研究入选的男性和女性应占相似的比例 如果药物主要适用于老年人群,那么入选受试者应尽可能多地选择老年人(60岁以上的人) 入选受试者的例数应足以使生物等效性评价具有足够的统计学效力,但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求(一般不鼓励划分亚组进行统计分析) 筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性
10、方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,可入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定。入选患者进行临床试验可能需要先申请,获得批准后才能予以实施,举例来说,细胞毒药物属于此类情况。 6.单剂给药研究 通常推荐单剂给药药代动力学方法评价生物等效性,因为单剂给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法敏感,更易发现制剂释放的差异。 7.稳态研究 当出于安全性考虑,入选正在接受药物治疗的患者进行临床试验时,唯一可行的生物等效性评价方法就是考察不间断药物治疗的情况下的稳态研究。 8.生物分析方法 用于生物等效性研究的生物分析方法需准确、精密
11、、选择性高、灵敏、可重复。方法学考核的指导原则参见guidance for industry on Bioanalytical Method Validation. 9.用于评价药物暴露速度和程度的药动学参数 (1)吸收速度(Rate of Absorption, Peak Exposure) 对于单剂和多剂研究,推荐直接从实际检测数据读取药物峰浓度Cmax来评价吸收速度。药物血浆达峰时间Tmax也是评价吸收速度的重要信息。 (2)部分暴露量(Partial Exposure) 对于口服常释制剂,可通过测定药物暴露的峰值和总暴露量来评价生物等效性。特定情况下,推荐采用部分暴露量来测定早期暴露值
12、。部分暴露量测定的时间设置应符合临床药效学评价要求。建议采集足够的可定量样本,以便充分估计部分暴露量。有关特殊药物(specific products)的信息,请参见FDA官网上的针对该药的个别指导原则(Bioequivalence Recommendations for Specific Products)。 (3)吸收程度/总暴露量(Extent of Absorption,Total Exposure) 对于单剂给药研究,建议采用如下两个参数评价吸收程度: 1)从0时到最后一个可测定浓度的采集时间t的血浆/血清/血液药物-时间曲线下面积(AUC0-t) 2)从0时到无限时间inf的血浆/
13、血清/血液药物-时间曲线下面积(AUC0-inf),其中: AUC0-inf= AUC0-t+Ct/z Ct最后一个可测定的药物浓度 z用适当方法计算而得的末端消除速率常数 对于多剂给药稳态研究,建议采用达稳态后给药间隔期(tau)内的药时曲线下面积AUC0-tau评价吸收程度。 10.餐后生物等效性研究 食物与药物同服,可能影响药物的生物等效性。因此,有时需进行餐后生物等效性试验来评价进食对受试制剂和参比制剂生物等效性的影响。建议采用单剂量、两周期、两制剂、两序列交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。 对于口服常释制剂,需要进行空腹体内生物等效性试验,通常也应进行餐后生物等效性试验。但是当参比
14、制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用(饭前1小时或饭后2小时服用)时,则不考虑进行餐后试验。 对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种生物等效性试验。如空腹服药可能有安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性试验。 对于口服非常释制剂(modified-release products),建议进行空腹和餐后等效性试验。 11.撒布性药物生物等效性研究 有些药品说明书中说明可将该药物撒布于柔软的食物表面上服用,仿制此类药品,建议增加相应的研究。此类研究应将两种制剂分别撒布于参比制剂说明书中提到的其中一种柔软食物的表面上,苹果酱较为常见。试验
15、过程除给药方式不同外,其余同空腹生物等效性研究。 12.特殊饮料送服药物的生物等效性研究 有些药物说明书中说明该药物仅可用特定的饮料送服,此时生物等效性研究需用说明书中提到的其中一种饮料给药。对于说明书中提到的其他饮料,申办方需证明换用这些饮料服药不会导致生物等效性的差异。 二、其他生物等效性研究 按照研究方法的优先顺序,BE研究方法包括药动学研究、药效学研究、临床研究、体外研究。一些特定情况下,可用除药代动力学以外的其他方法进行生物等效性研究。以下是对这些方法的基本考虑,具体还需参照有关指导原则: 1.体外试验预测人体内生物利用度(体外体内相关性研究,In Vitro-In Vivo Cor
16、relation Studies, IVIVC) IVIVC是一种描述药物制剂体外释放(如药物释放的速度或程度)与相关的人体内响应(血浆药物浓度或药物吸收量)之间关系的方法。 有关IVIVC方法建立和确证的相关内容请见指导原则Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations。 2.药效动力学 经过验证的药效动力学方法可用于生物等效性研究。但是FDA不推荐药效动力学方法用于吸收进入机体循环且药代动力学方法仍然可行的情况。 3.临
17、床研究 当上述方法均不适用时,申办者可采用把控良好的以患者临床疗效为评价终点指标的生物等效性研究。 4.体外研究 FDA不推荐进入循环系统起效的药物采用体外研究的方法来评价。体外研究适用于一些特殊情况,例如在肠道内结合胆汁酸的药物。 三、各种剂型的生物等效性研究 (一)口服溶液 对于口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂或其他溶液剂型,生物等效性是显而易见的(self-evident),此类中的一些药物的生物等效性研究可以豁免,认为申办者已经满足了体内生物等效性的数据要求。例如,口服溶液制剂与参比药含有相同的活性成分、相同浓度、相同的剂型,并且不含可能显著影响药物吸收和生物利用度的辅料,则体内生物等效性试
18、验可以豁免。 (二)常释制剂:胶囊和片剂 1.批准上市以前 对于速释的胶囊和片剂,建议进行如下试验:(1)单剂给药、空腹、最高规格的试验制剂与参比制剂比较;(2)单剂给药、餐后、最高规格的试验制剂与参比制剂比较。 若最高规格有安全性方面风险,在满足如下条件的情况下,获得FDA批准后,可采用非最高规格的药物进行体内研究: 在治疗剂量范围内药代具有线性消除特征 受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似。 已提交受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验结果,且两者具有可比性。 若满足以下条件,其它规格的体内生物等效性试验可豁免: 规定的规格生物等效性试验结果可接受 所有规格体外溶解试验
19、结果可接受 所有规格制剂的处方比例相似。 本指导原则所指的制剂处方比例相似是指以下情况: 不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似(例如,规格为50mg片剂含有的各非活性组分,其总量几乎恰好是规格为100mg片剂的一半,又几乎是25mg片剂的两倍) 对于高活性的药物(high-potency)(活性药物组分占制剂的比重较小)(1)所有规格制剂总重量一致(波动在用于生物研究批次的总重的10%以内),(2)所有规格使用相同的非活性组分,(3)规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现 各规格之间活性和非活性组分不是相似的比例,但可通过适当方法论证其可被认为等同于比例
20、相似 符合上述任一种情况,建议进行体内生物等效性研究的同时,提供所有规格的体外溶出曲线。FDA建议采用Orange Book(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)中规定的规格进行生物等效性试验。 另外,对于高溶解高渗透、快速溶出的口服常释制剂,可能可以依照BCS分类系统(Biopharmaceutics Classification System),通过体外试验证明生物等效性。详见Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies f
21、or Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System。 对于特殊药物(specific products),请参见FDA官网上的针对该药的特别指导原则(Bioequivalence Recommendations for Specific Products)。 2. 批准上市之后 上市后变更的生物等效性试验的相关要求参见Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-up and Postapproval ch
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