非营养物质代谢(1).ppt
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1、目录目录生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学1编辑编辑ppt目录目录第十一章第十一章 非营养物质代谢非营养物质代谢Metabolism of the Nonnutritive Substance2编辑编辑ppt目录目录第一节第一节生物转化作用生物转化作用 Biotransformation3编辑编辑ppt目录目录一、体内非营养物质有内源性和外源性两类一、体内非营养物质有内源性和外源性两类生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。内源性:如激素、胺类等内源性:如激素、胺类等外
2、源性:如药物、毒物等外源性:如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象4编辑编辑ppt目录目录生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官,但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官,但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。5编辑编辑ppt目录目录生物转化的意义生物转化的意义对对体体内内的的非非营营养养物物质质(xenobiotics)进进行行转转化化,使使其其灭灭活活(inactivate),或或解解毒毒(detoxicate);更更为为重重要要的的是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体外。是可使这些物质的溶解度增加,易于排出
3、体外。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用(detoxification)二、肝的生物转化作用不等于解毒作用二、肝的生物转化作用不等于解毒作用6编辑编辑ppt目录目录三、肝的生物转化作用包括两相反应三、肝的生物转化作用包括两相反应v概概 述述第一相反应:第一相反应:氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应:第二相反应:结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后,极极性性改改变变仍仍不不大大,必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合,即即第第二相反应,才
4、最终排出。二相反应,才最终排出。7编辑编辑ppt目录目录 酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位 第一相反应第一相反应 氧化酶类氧化酶类 单加氧酶系单加氧酶系 NADPH+HNADPH+H+、O O2 2、细胞色素、细胞色素P P450450 内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+胞液或线粒体胞液或线粒体 还原酶类还原酶类 硝基还原酶硝基还原酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+内质网内质网 偶氮还原酶偶氮还原酶 NADH+HNADH+H+或或NADPH+HNADPH+H+内质网内质网 水解
5、酶类水解酶类 胞液或内质网胞液或内质网 第二相反应第二相反应 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 活性葡糖醛酸(活性葡糖醛酸(UDPGAUDPGA)内质网内质网 硫酸基转移酶硫酸基转移酶 活性硫酸(活性硫酸(PAPSPAPS)胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶 谷胱甘肽(谷胱甘肽(GSHGSH)胞液与内质网胞液与内质网 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 (SAMSAM)胞液与内质网胞液与内质网参与肝生物转化作用的酶类参与肝生物转化作用的酶类 8编辑编辑p
6、pt目录目录(一)(一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应氧化反应是最多见的生物转化第一相反应n存在部位:存在部位:微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成:组成:Cyt P450,NADPH+H+,NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应:催化的基本反应:RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1.加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶9编辑编辑ppt目录目录能能直直接接激激活活氧氧分分子子,其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中,另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水,故故又称为又称为混合功能
7、氧化酶。混合功能氧化酶。n基本特点:基本特点:10编辑编辑ppt目录目录11编辑编辑ppt目录目录n 产物:产物:羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物n 举例:举例:苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚12编辑编辑ppt目录目录多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程13编辑编辑ppt目录目录迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的基因。的基因。按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在40%以以上上分分类类,可可将将人人肝肝细细胞胞P450分分为为5个个家家族族:CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在在同同一一家家族族中中,按按氨氨基基酸酸序序列列同同源源性性在在
8、55%60%,又又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。对对异异生生素素进进行行生生物物转转化化的的主主要要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其其中中又又以以微微粒粒体体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。14编辑编辑ppt目录目录黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合,引起分子中鸟嘌呤结合,引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧
9、黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物15编辑编辑ppt目录目录2.单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位:存在部位:线粒体内线粒体内n 催化的反应:催化的反应:RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛16编辑编辑ppt目录目录目目 录录3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛17编辑编辑ppt目录目录3.3.醇脱
10、氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位:存在部位:胞液中胞液中n 催化的反应:催化的反应:CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+18编辑编辑ppt目录目录ADH是是乙乙醇醇代代谢谢的的关关键键酶酶。ALDH2活活性性低低下下,是是该该人人群群饮饮酒酒后后乙乙醛醛在在体体
11、内内堆堆积积,引引起起血血管管扩扩张张、面面部部潮潮红、心动过速等反应的重要原因。红、心动过速等反应的重要原因。长长期期饮饮用用乙乙醇醇可可使使肝肝内内质质网网增增殖殖。大大量量的的乙乙醇醇可可稳稳定定内内质质网网内内CYP2E1的的活活性性和和增增加加其其mRNA的的含含量量,即即 启启 动动 微微 粒粒 体体 乙乙 醇醇 氧氧 化化 系系 统统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不不但但在在氧氧化化乙乙醇醇时时消消耗耗ADPH和和氧氧,而而且且还还催催化化脂脂质质过过氧氧化化,产产生生羟羟乙乙基基自由基。后者可进一步促进脂质过氧
12、化和肝损伤。自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。19编辑编辑ppt目录目录ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关的与乙醇氧化相关的能量变化能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能耗能耗能20编辑编辑ppt目录目录(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶反应的主要还原酶硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝
13、基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物:相应胺类还原产物:相应胺类21编辑编辑ppt目录目录偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺22编辑编辑ppt目录目录(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶的主要水解酶n 存在部位:存在部位:肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等,产生水溶性较强的酸和醇。产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(am
14、idase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞微粒体中,胞液虽也有环氧化物水解酶,但不重胞微粒体中,胞液虽也有环氧化物水解酶,但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。23编辑编辑ppt目录目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP24编辑编辑p
15、pt目录目录n结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂:结合剂:葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。(四)结合反应是生物转化的第二相反应(四)结合反应是生物转化的第二相反应25编辑编辑ppt目录目录1.1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UD
16、PG脱氢酶脱氢酶26编辑编辑ppt目录目录 催化酶:催化酶:葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例:举例:+UDPGA苯酚苯酚+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷27编辑编辑ppt目录目录vUDPGA作作为为葡葡糖糖醛醛酸酸的的活活性性供供体体,在在肝肝微微粒粒体体的的UDP-葡葡 糖糖 醛醛 酸酸 基基 转转 移移 酶酶 (UDP-glucuronyl transferases,UGT)催催化化下下,可可将将具具有有多多个个羟羟基基和和可可解解离离羧羧基基的的葡葡糖糖醛醛酸酸基基转转移移到到醇醇、酚酚、胺胺、羧羧酸酸类类化化合合
17、物物的的羟羟基基、氨氨基基及及羧羧基基上上形形成成相相应应的的-D葡葡糖醛酸苷,使其极性增加易排出体外。糖醛酸苷,使其极性增加易排出体外。v据据研研究究,有有数数千千种种亲亲脂脂的的内内源源物物和和异异源源物物可可与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合,如如胆胆红红素素、类类固固醇醇激激素素、吗吗啡啡和和苯苯巴巴比比妥妥类类药药物物等等均均可可在在肝肝与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合进进行行生生物物转转化化,进而排出体外。进而排出体外。28编辑编辑ppt目录目录雌酮雌酮2.2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶
18、:催化酶:硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯X-OH+PAPS X-OSO3H+PAP29编辑编辑ppt目录目录 3.乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺30编辑编辑ppt目录目录4.4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应防御反应黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物催化这类反应
19、的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶(转移酶(glutathione S-transferase,GST)。31编辑编辑ppt目录目录5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基的供体:甲基的供体:S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺烟酰胺N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺32编辑编辑ppt目录目录儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚33编辑编辑ppt目录目录6.6.甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸34编辑编辑pp
20、t目录目录四、生物转化作用受许多因素的影响四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响对生物转化产生明显影响35编辑编辑ppt目录目录(二)许多异源物可诱导生
21、物转化的酶类(二)许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类,在加速其自身代谢转化的同时,亦可影响对其在加速其自身代谢转化的同时,亦可影响对其他异源物的生物转化。他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化,由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化,因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用,使多种药物的一转化酶系的竞争性抑制作用,使多种药物的生物转化作用相互抑制,可导致某些药物药理生物转化作用相互抑制,可导致某些药物药理作用强度的改变。作用强度的改
22、变。此外,食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶此外,食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。的非营养物质。36编辑编辑ppt目录目录第二节第二节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids37编辑编辑ppt目录目录胆汁的成分:胆汁的成分:胆汁酸盐(胆汁酸盐(bile saltsbile salts)、无机盐、粘蛋白、无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁(hepatic bile)肝细胞分泌肝细胞分泌胆
23、囊胆汁胆囊胆汁(gallbladder bile)肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩38编辑编辑ppt目录目录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.0091.009 1.0131.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固体成分固体成分3 3 4 41414 2020无机盐无机盐0.20.2 0.90.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4胆汁酸盐胆汁酸盐0.50.5 2 21.51.5 1010胆色素胆色素0.050.05 0.170.170.
24、20.2 1.51.5总脂类总脂类0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7胆固醇胆固醇0.050.05 0.170.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.050.05 0.080.080.20.2 0.50.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 39编辑编辑ppt目录目录胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念:的概念:胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称,以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在,即即胆胆汁汁酸酸盐盐,简称胆盐简称胆盐(bile salts)。按按结构结构分分:游离胆汁酸游离胆汁酸(free
25、 bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及 初级、次级之分初级、次级之分40编辑编辑ppt目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸例:胆酸例:胆酸COOH例:鹅脱氧胆酸例:鹅脱氧胆酸41编辑编辑ppt目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例:牛磺胆酸例:牛磺胆酸例:甘氨胆酸例:甘氨胆酸CONHCH2COOH42编辑编辑ppt目录目录 按按来源来源分:分:初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸:初级胆
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