EO灭菌验证.ppt
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1、 医疗器械环氧乙烷医疗器械环氧乙烷灭菌工艺过程确认和控制灭菌工艺过程确认和控制(ISO11135ISO11135:20142014)李元春李元春 高级审核高级审核员员.规定医疗器械产品在工业与医疗保健机构的EO灭菌过程的开发,确认和常规控制要求。不适用与ISO2007版相同 范围范围.部分引用标准部分引用标准ISO11135:2014 医疗保健产品灭菌-环氧乙烷 医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求ISO10993-7 医疗器械生物学评价 第7部分 环氧乙烷残留量ISO 11607-1,-2最终灭菌医疗器械包装ISO11737-1医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第1部分 产品微生物数量的测
2、定ISO11737-2医疗器械灭菌 微生物学方法 第2部分 确认灭菌过程的无菌试验 .l GB18279:2000/idt ISO11135:94 术语34个2007版取消原来12个;l ISO11135:2007 术语48个,增加生物负载,化学指示物 D值/D10值,过度杀灭,过程变量等27个;l ISO11135-2014术语 58个比2007标准增加10个10露点、13暴露时间、18医疗保健机构、31加工组、33产品族、38重复使用医疗器械、40一次性使用医疗器械、44个无菌屏障系统、45个无菌状态、58个新材料。术语和定义术语和定义.20072007版与版与20142014版区别版区别
3、l20072007版第二部分主要为医疗机构应用指南(规范)版第二部分主要为医疗机构应用指南(规范)l20142014版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。具体具体20072007版与版与20142014版具体内容区别在后边阐述中版具体内容区别在后边阐述中介绍。介绍。.质量体系质量体系l 质量体系按ISO13485标准中适用条款进行文件控制l 管理职责:职责权限、资源管理、人员、基础设施及所需环境l 产品实现设计产品生命周期:设计开发过程、过程控制、采购、标识可追溯性、监视和测量装置、产品监视和测量产品放行。l 测量、分析和改进:不合格品控制实施风险管理,安全有
4、效,纠正和预防措施程序,上述均形成文件化的程序记录。.灭菌剂特征灭菌剂特征 要求:环氧乙烷 l 灭菌效果l 识别影响灭菌效果因素l 评价对材料的影响l 识别人员安全,环境防护要求.环氧乙烷气体的性质环氧乙烷气体的性质l 环氧乙烷气体又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式为C2H4O,分子量44.05,具有芳香的醚味,常温常压下,易燃、易爆的有毒物质,与空气混合后爆炸极限是2.6100%(V/V)l 4时比重是0.884,沸点为10.8,其密度为1.52g/cm3l EO气体从水中溢出溶解在水中,可形成二次毒性;l 温度高于40 开始聚合反应,影响灭菌效果,为提高安全通常用CO2或其他惰性气体作为稀释剂,
5、安全使用。.环氧乙烷灭菌机理环氧乙烷灭菌机理l EO经羟基化(-CH2-CH2-O)与菌体内蛋白质上的游离羧基(-COOH)、硫氢基(-SH)、氨基(-NH2)和羟基(-OH)等活性基团发生烷基化作用,取代不稳定氢原子,使酶代谢过程发生障碍,失去了基本代谢中反应基,从而导致微生物死亡。l EO可与蛋白质上的DNA和RNA发生烷基化作用,导致微生物的灭活。.优点:优点:l EO气体灭菌通常50-60度低温下可进行灭菌,可用于不耐高温物品,温度湿度较敏感的物品的高效消毒剂;l 对所有微生物,包括芽孢均可进行杀灭;l 穿透力强,可以在包装状态下进行灭菌;l 对金属无腐蚀作用:包括纯EO与EO与CO2
6、或氮气的混合物。缺点:缺点:l 灭菌所需时间长;l 毒性,可燃性,易爆;l 可发生化学反应生成化合物,在一定条件下发生二次化合;l EO的储存条件和有效期做出适用规定。环氧乙烷灭菌优缺点环氧乙烷灭菌优缺点.灭菌装置灭菌装置.EO灭菌方法是目前灭菌方法中最复杂,最难控制的灭菌方法,有众多因素参与,影响EO灭菌效果影响环氧乙烷灭菌的主要因素影响环氧乙烷灭菌的主要因素 产品构,产品材料产品构,产品材料产品包装材料,形式产品包装材料,形式产品摆放方式产品摆放方式微生物数量,种类微生物数量,种类真空度真空度温度温度相对温度相对温度浓度浓度时间时间直接影响环氧乙烷灭菌效果重要因素.重要影响因素 温度温度:
7、温度对EO杀灭效果有显著影响与灭菌时间,物体穿透能力密切相关,在相同条件下,温度越高D值越小及所需灭菌时间越短。温度每升高10,D值至少减少1/2,灭菌时间缩短一半,但当温度高的足以使EO发挥最大作用,再升高温度,杀菌作用不再加强。.重要影响因素重要影响因素 相对湿度相对湿度:相对湿度被灭菌物品的含水量,微生物本身的干燥程度及灭菌环境的相对湿度对EO作用均有影响,EO需水才能向微生物穿透,进行烷基化反映,当湿度低于临界值(30%)微生物抗力增加,EO难以发挥作用,水分过多造成EO稀释和水解。但杀灭效果与湿度不呈线性关系(温度54.4 )环氧乙烷气体浓度与相对湿度对D值的影响,见下图:.重要影响
8、因素重要影响因素 浓度:在一定的温、湿度范围内提高其浓度来增强灭菌效果,随着浓度的增加杀灭一定数量的微生物所需要时间越短,杀灭效果越好;是影响灭菌效果的重要因素,可以通过改变其浓度增强其灭菌效果,常用浓度450-800mg/l,最高浓度1500mg/l,超过1500mg/l,灭菌效果并不增加。.重要影响因素重要影响因素 时间时间:灭菌效果的评价,以灭菌后产品中微生物存活概率来评价,同样条件下(气体浓度,温度,相对湿度),灭菌时间越长,产品中微生物存活概率越小,灭菌效果就更好.产品结构,产品材料l材料不适合EO灭菌l关注材料对EO吸附性l考虑空气排除,湿气,EO的进出影响因素影响因素.产品包装-
9、材料,形式l 包装透气性l EO的进出,湿气进入l 影响灭菌时间l 包装完整性l 假真空现象影响因素影响因素.微生物数量,种类(产品+包装)l EO灭菌过程杀灭微生物的速率与微生物数数目成正比l可能产生内毒素l菌体表面含有机物越多,越难杀灭l产品上微生物数量,属性和污染水平,灭菌工艺验证有影响 影响因素影响因素.装载模式l 影响空气排出,EO与湿气的进入l 影响热循环及穿透l 产品在包装箱的放置(透气纸面对透气纸面)影响因素影响因素.真空度l 真空/压力/真空速度l 真空度大小决定残留空气的多少,残留可直接阻止对EO气体,热,湿气扩散,渗透起关键作用,影响灭菌效果l 对产品与包装达到安全性非常
10、重要影响因素影响因素.灭菌过程及类型(负压灭菌、正压灭菌灭菌过程及类型(负压灭菌、正压灭菌).负压灭菌负压灭菌.l评价该过程的功效l产品性能l物理l化学性能lEO残留产品再灭菌产品再灭菌.设备设计的开发设备设计的开发 设计输入 产品要求 产量评估 装载模式 采购要求 设备设施 国家标准及法规 要求设计输出设备要求图纸基础设施要求施工要求合格标准评估.过程特性 至少包括:EO灭菌过程必需阶段 识别每个阶段过程变量,并记录 灭菌过程阶段 预处理(如采用)灭菌周期 通风(若采用)l PQ应证明预处理结束产品(装载)内实际温度和湿度范围,应规定产品从预处理移出到灭菌周期开始的最大时间,一般情况下不超过
11、60minl 温度、时间、强热风循环、装载特征、产品及其包装材料都可能影响通风效果过程和设备特征过程和设备特征.灭菌过程特征灭菌过程特征.预处理:时间,温度,湿度,移出时间灭菌周期变量:暴露时间,温度,湿度,浓度,压力灭菌周期各阶段考虑:a.空气去除:真空深度,抽真空速率,柜室(泄露)稳定期限/或保持时间,压力变化b.处理;压力上升或湿度以及蒸汽注入时压力变化速率,蒸汽注入和抽出的次数(如适用)c.EO注入:压力上升和注入EO规定的压力速率,以及监测EO浓度的方法过程特征(变量)过程特征(变量).D.EO暴露时间及规定条件:EO或惰性气体补偿(若采用)的压力变化,温度e.EO去除:压力和压力变
12、化速率f.清洗:压力上升和压力变化速率去除EO真空深度和真空速率,重复次数g.空气、惰性气体进入h.通风:时间、温度.EOGEOG气体浓度计算气体浓度计算 通过供气浓度、灭菌器容积、通气前真空度、灭菌开始时所适用压力、灭菌器温度进行计算。使用气体:EOG20%二氧化碳80%(根据供气单位,提供供气单 EOG20.3%)灭菌条件:灭菌器内温度 50通气前真空度 -710mmHg(通入水蒸气后)通气后到适合压力 1.2Kgf/cmG表压灭菌器内部容积 8m.1Kg/cm=735.5mmHg 1atm=760mmHg 简述方法:EO浓度=(灭菌剂中EO的混合比例44000 p)/RT优力:P(atm
13、)温度:T(K)灭菌器容积:V(L)气体常数:R mol数:假设为nPV=nRT ).p:atm灭菌剂导入到筒内引起的压力变化 1atm=101.3KpaT:K气体暴露时的筒内温度 1K=1+273R:常数 0.0821atm1/moLK上述实例计算:EO浓度=(0.203440002.096 /(0.0821323)=706.4mg/L.l应开发和记录所用设备规范包括:l预处理区域(若采用),应使用蒸气加湿,充足的空气循环。确保空间温湿度的均匀性,警报系统进入移出时间监视控制温湿度手段l灭菌柜特征:具备下列性能和监视能力监控,监视控制柜内时间,压力,温度和湿度手段。如参数放行,在处理期间直接
14、测定湿度和EO浓度分析仪器。l控制EO气体导入系统l测量和警报周期参数偏差采取补救措施设备特征设备特征.通风区特征:通风区特征:去除产品包装中EO残留,区域温度均匀性,新鲜空气补充和空气再循环的一致性和可再现结果。空气再循环设备:空气再循环设备:监测控制室温手段规范包括;设计及附件,包括材料描述.l 新的或更改的产品、包装、装载方式以前l考虑已验证产品与上述产品的等效性l包装材料透气性,应使湿气和EO进出l证明灭菌过程对产品最难灭菌的位置或PCD有效l证明与确认的产品灭菌过程PCD之间具有等效性l新产品过程确认证明与已验证产品等效性l技术评审:记录证实新产品或更改产品与验证产品评价产品的复杂性
15、 材料包装和装载方式,产品生物负载或内部PCD抗力比较的证据达到规定的SAL的确认结果,可考虑产品族和加工组 文件结论,产品对灭菌工艺适宜性提供证据或评估。文件审批和保存 建立灭菌规范 产品定义产品定义.l应确认在对产品包装具有最大挑战过程参数下,经过规定的灭菌过程,产品及其包装的安全,质量,性能符合规定要求,应考虑过程参数公差的影响;l选择材料应耐受灭菌材料,满足产品性能要求,如物理强度,渗透性,物理尺寸,弹性,灭菌后应验证l如允许使用多次灭菌循环,应评价对产品及其包装影响l对重复使用医疗器械制造商提供包括推荐灭菌参数,极限灭菌周期次数l产品灭菌后进行生物学评价,建立减少EO残留措施 产品安
16、全质量和性能产品安全质量和性能.7.3微生物质量规定保持体系,确保用于灭菌产品的微生物性质和产品清洁度处于受控状态,不会影响灭菌有效性。定期对一次性使用医疗器械生物负载进行评估,对重复性使用医疗器械应对规定的清洗过程和消毒过程有效性进行评价。ISO 给出重复性再处理所需信息ISO15883描述了清洗,消毒有效性评价的信息。清洗过程的控制和验证符合制造商说明。采用生物负载法至少每季度进行一次监视,周期根据风险分析来确定。可考虑产品族的使用,历史数据,统计分析。记录记录产品定义的结果由器械制造商记录.l对新的或更改产品,包装或装载方式通过过程活动的结果建立灭菌过程规范。对灭菌过程的选择应包含能影响
17、过程效果的所有因素;l对重复使用医疗器械制造商提供验证,验证过的基于过程定义再加工说明;l过程定义活动应在经过IQ和OQ过程的灭菌柜内进行。使用研发灭菌柜不能替代生产的灭菌柜PQ确认;l文件和纪录应支持过程特征中规定的过程参数和相关变量的有效性。过程定义过程定义.生物指示物(生物指示物(B1B1)l定义:对特定的灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统(ISO/TS11139:2006,定义2.3)l生物指示物种类(按使用特性分):条状,片状,自含式l生物指示物性能:菌种:枯草芽孢杆菌黑色变种 芽孢数量:在标准量-50%和300%之间,日常监测用的芽孢数量必须大于1.0 x10 6规定增殖不大于0.
18、1x10 6 抗力:以下条件处理,D值须在2.6-5.8min内,EO浓度600mg30mg/L 相对湿度(RH%6010%),温度 541.生物指示物培养生物指示物培养培养基:胰蛋白胨大豆肉汤(TSB)培养条件:30-35,有氧培养B1适宜性评价:短时间运行后,B1无菌试验的阳性率,应高于产品无菌 试验的阳性率.l定义:对灭菌过程具有确定的抗力,并用于评估过程性能的器材(ISO/TS11139:2006 2.33)。PCD对过程的挑战性应大于或等于产品中最难灭菌的部位。(是一个装置或检验包)内装微生物监测物具有确定抗力,用来评估灭菌过程。l从产品族中选择相对最难灭菌的产品,如包装不同还应考虑
19、包装影响;同时确定最难灭菌部位。或者选择另外一种产品,应确定其与最难灭菌位置之间的关联,但需要证实其适合性。l 内部监视器材(IPCD),选择是决定灭菌确认成功与否的先决因素,如果选择不当,则不能证明整个产品族在已定灭菌参数下灭菌后的无菌保证水平;过程监视器材过程监视器材PCDPCD.确定方法:确定方法:结构分析法 结构分析法或者是采用一个弱化的灭菌条件,确认产品内生物指示物(B1)的芽孢存活数量来确认。有内部PCD和外部PCD之分,内部IPCD被用来证明指定的产品已到达无菌保证水平,放置于产品内部或销售包装内的PCD。外部PCD放置产品销售包装之间或装载外表上或在支撑被灭菌物品框架上PCD是
20、外部用来日常生产灭菌中容易进入和移出的部位。关注:PCD包装在验证与日常控制中应保持一致。.为增强生物指示物对特定灭菌过程的抗力,在生物指示物外为阻碍灭菌因子穿透屏障系统,使用与常规的产品相同包装方式(纸塑袋)放置被灭菌产品中。灭菌确认时一般采用内部监视器材的产品装载内部位置,IPCD但常规灭菌中这方法相当麻烦,因此采用外部监测器材并将其设置于产品外部便于日常控制。.短周期选择比常规弱化的致死条件:l对产品,内部监视器材、外部监视器材的抗性应在短周期中进行比较;l内部监视器材抗性产品;l外部监视器材一般抗性 IPCD 1-2倍之间 ISO11135:2 80%IPCD关注:所用培养基的灵敏度.
21、包括IQ,OQ,PQ识别过程l评价过程关键参数l过程开发和设计需要评审l通过过程确认证实,过程持续生产符合预定规范的结果和产品适用的鉴定组合和客观证据构成确认 灭菌工艺过程确认灭菌工艺过程确认.灭菌确认灭菌确认灭菌确认灭菌确认安装鉴定(安装鉴定(IQ)运行鉴定运行鉴定(OQ)性能鉴定性能鉴定PQ微生物性能鉴定微生物性能鉴定MPQ物理性能鉴定物理性能鉴定PPQ.l无菌无菌:无存活微生物l无菌状态无菌状态:无存活微生物的状态l灭菌灭菌:已确认的使产品无存活微生物的过程l无菌保证水平(无菌保证水平(SALSAL):):灭菌后,在单位产品上检出存活微 生物的概率 注:SAL为定量值,通常为10-6或者
22、10-3,将此定量值用于无菌保证时,10-6SAL数值比10-3SAL小,但大于10-3SAL的无菌保证。灭菌过程中,微生物死亡规律用指数函数表示,因此任何单位产品上微生物的存在可用概率表示。概率可减少到最低但不可能到0。相关定义:相关定义:.l D D值值/D10/D10值值:在设定条件下,灭活90%测试微生物所需的时间或辐射剂量(ISO/TS11139:2006定义2.11)l 过程监视器材过程监视器材(PCDPCD):):对灭菌过程具有确定的抗力,并用于评估的过程性能的器材(ISO/TS 11139:2006定义2.33)相关定义:.l产品族或加工组l基于产品结构,材料,密度,包装或灭菌
23、难度的相似性,将产品分组至EO产品族/加工组l每一产品族应使用同一灭菌过程鉴定l设定产品族注意事项 通常不将灭菌时间过长或过短的产品放在同一个产品族内,或者产品以无菌屏障系统(单边装或小包装)样式不同的产品放在同一个产品族 原因:增加灭菌参数设计的复杂性相关定义相关定义.PCD放置lPCD应当平均分布在被灭菌物品中,但分配的位置应包括最难达到灭菌条件的位置,如温度(最低点)监控位置l位置应包括灭菌柜温度监控位置,可在附近放置两个生物指示物,进行灭菌过程效果的分析,研究.l灭菌产品装载模式:每个灭菌器应确认l是确认中最重要的设定内容之一,即:相同外箱,装载方式不同,产品部位内温度,湿度有可能不一
24、致。l考虑产品生产量,产品装载的稳定性,大包装纸箱或壳体间空隙,托板面积的利用,装载体积,灭菌柜留有的空间等多因素l产品族中每个产品均需制定产品装载模式,常规灭菌严格按照此模式,如产品装载的方向性(透气纸对透气纸)确认前准备确认前准备.l模拟产品:根据产品族产品灭菌装载模式来确定l模拟产品的装载模式;产品密度产品装载体积,大中包装箱之间空隙等l模拟产品应能证实比确认的产品族中的装载更不利于灭菌或等同确认前准备确认前准备.影响产品性能的因素:温度温度:l 温度过高易使产品变形,脱落等l 产品的最大耐受温度l 产品族中最不耐受温度的产品所对应的最高温度,应高于灭菌确认时最高温度湿度:湿度:l 湿度
25、过高对已包装产品性能及包装完整性有影响,密封性能差l 产品最大耐受湿度l 产品族中最不耐受湿度产品所对应的最高湿度应高于灭菌确认时的最高湿度确认前准备确认前准备.压力压力:l 压力变化(排气,导入EO,负压与压力变化速度)过快引起包装被损或形成真空包装l 产品最大耐受压力l 产品族中最不耐受压力的产品所对应的极限范围,应大于灭菌确认时的压力范围.l目的证明特定的(灭菌过程)可以持续有效的生产出符合要求无菌保证水平的产品的证据l按照规定的程序和接受准则的书面文件进行。l确认过程包括:IQ PQ OQ确认确认.确认前准备确认前准备 温度探头,湿度探头应放置在产品内部或包装内部,分布应考虑OQ或其他
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