他汀类药物的不良反应及药学监护.ppt
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1、他汀类药物的不良反应及药学监护2021/3/29 星期一1他汀类药物的不良反应n n肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性n n肌毒性肌毒性肌毒性肌毒性n n肾脏损害肾脏损害n n致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生n n其他不良反应其他不良反应其他不良反应其他不良反应主要介绍2021/3/29 星期一2qq剂量依赖性剂量依赖性qq绝大多数转氨酶升高绝大多数转氨酶升高3xULN20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97su
2、ppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.2021/3/29 星期一3肝毒性发生机制肝毒性发生机制n n机制:机制:他汀致肝酶升高的机制仍不清楚n n可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏n n也可能与以下一些机制有关:肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应 合并脂肪肝;同时使用可能导致肝酶升高药物;大量饮酒等。2021/3/29 星期一4CirculationCirculation.2005;111:305
3、1-3057.2005;111:3051-3057不同他汀肝脏不良事件发生率不同他汀肝脏不良事件发生率0 05 510101515202025253030瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告/百万处方百万处方百万处方百万处方35354040肝脏不良事件:报告的肝脏不良事件。肝脏不良事件:报告的肝脏不良事件。2021/3/29 星期一5他汀相关肝脏不良反应的临床处理他汀相关肝脏不良反应的临床处理n n我国的血脂异常防治指南建议
4、,药物治疗开始后我国的血脂异常防治指南建议,药物治疗开始后4-84-8周复査肝功能,如无异常,则逐步调整为周复査肝功能,如无异常,则逐步调整为6-126-12个月复査一次个月复査一次n n如如ASTAST或或ALTALT超过超过3ULN 3ULN,应暂停给药,且仍需,应暂停给药,且仍需每周复査肝功能,直至恢复正常。每周复査肝功能,直至恢复正常。n n轻度的肝酶升高小于轻度的肝酶升高小于3ULN3ULN并不是治疗的禁忌证,并不是治疗的禁忌证,患者可以继续服用他汀类药物,部分患者升高的患者可以继续服用他汀类药物,部分患者升高的ALTALT可能会自行下降。可能会自行下降。2021/3/29 星期一6
5、他汀相关肝损害药学监护点(一)n n治疗前治疗前:是否常规检测肝功能是否常规检测肝功能n n治疗中治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查按照他汀说明书定期复查2021/3/29 星期一7他汀相关肝损害药学监护点(二)他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因:(:(如下如下如下如下)n n肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症,糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,酒精滥用酒精滥用酒精滥用酒精滥用,脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等n n肝肝肝肝,胆
6、胆胆胆,胰疾病胰疾病胰疾病胰疾病n n其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等n n非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性
7、肌营养不良、多病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等腺炎、甲状腺功能亢进等n n心肌损害心肌损害心肌损害心肌损害,肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞;溶血溶血溶血溶血,再障再障再障再障;肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病(皮肌炎皮肌炎皮肌炎皮肌炎,进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等进行性肌营养不良等
8、进行性肌营养不良等)甲甲甲甲状腺疾病状腺疾病状腺疾病状腺疾病;剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等2021/3/29 星期一8他汀相关肝损害药学监护点(三)乏力不适乏力不适乏力不适乏力不适黄疸黄疸黄疸黄疸肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大嗜睡嗜睡嗜睡嗜睡若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状,应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师应及时告知药师或医师他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状2021/3/29 星期一9他汀相关肝损害药学监护点他汀相关肝损害药学监护点(四四)n
9、 n患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高,肝损害可能性大肝损害可能性大肝损害可能性大肝损害可能性大,应立即停药并建议患应立即停药并建议患应立即停药并建议患应立即停药并建议患者转肝病科者转肝病科者转肝病科者转肝病科n n若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给不应再次给不应再次给不应再次给予他汀治疗予他汀治疗予他汀治疗予他汀治
10、疗2021/3/29 星期一10他汀相关肝损害药学监护点(五)他汀长期治疗过程中出现下列情况,调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况,调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况,调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况,调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加轻度增加轻度增加轻度增加,(1-3,(1-3倍倍倍倍),),无需减量或停药无需减量或停药无需减量或停药无需减量或停药-3-3倍以上倍以上倍以上倍以上,随访随访随访随访,重复检测重复检测重复检测重复检测-半月内连续两次半月内
11、连续两次半月内连续两次半月内连续两次33倍倍倍倍,减量或换药减量或换药减量或换药减量或换药2021/3/29 星期一11已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症:失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭谨慎使用谨慎使用谨慎使用谨慎使用:代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化,慢性肝病慢性肝病慢性肝病慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者肪肝炎患者肪肝炎患者肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期
12、肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗疗疗疗 (美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)2006)2021/3/29 星期一12他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应(二二)-肌毒性肌毒性肌毒性肌毒性vv 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病vv 表现:为肌痛或肌无力,并伴有肌酸磷酸激酶升高至正表现:为肌痛或肌无力,并伴有肌
13、酸磷酸激酶升高至正表现:为肌痛或肌无力,并伴有肌酸磷酸激酶升高至正表现:为肌痛或肌无力,并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的常上限的常上限的常上限的10101010倍以上,也可有发热和全身不适的症状,并可倍以上,也可有发热和全身不适的症状,并可倍以上,也可有发热和全身不适的症状,并可倍以上,也可有发热和全身不适的症状,并可测得增高的血清他汀类药物浓度;测得增高的血清他汀类药物浓度;测得增高的血清他汀类药物浓度;测得增高的血清他汀类药物浓度;发生率发生率发生率发生率:肌肉症状肌肉症状肌肉症状肌肉症状2-5%,2-5%,2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/1/1/百万
14、百万百万百万(FDA)(FDA)(FDA)(FDA)且与剂量且与剂量且与剂量且与剂量相关相关相关相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当服用他汀类药物所致肌病相关服用他汀类药物所致肌病相关ADRADR的症状出现时间由服药的症状出现时间由服药后数小时至持续用药后数小时至持续用药9 9年以上不等,中位时间为年以上不等,中位时间为19 d19 dvv 危害:肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能导危害:肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能导危害:肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能
15、导危害:肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭;致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭;致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭;致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭;2021/3/29 星期一13肌肉症状的定义1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:10241.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:102428282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:441572.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157n n轻、中度的肌肉症状(肌痛)相对常见,有7%的
16、服用他汀的门诊患者报告有肌痛2疾病疾病疾病疾病定义定义定义定义肌病肌病肌病肌病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌痛肌痛肌痛肌痛肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌炎肌炎肌炎肌炎有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌溶解肌溶解肌溶解肌溶解有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK显著升高显著升高显著升高显著升高 (以超过以超过以超过以超过正常值上限正常值上限正常值上限正常值上限10101010倍以上,并伴肌酐升倍以上,并伴肌酐升倍以上,并
17、伴肌酐升倍以上,并伴肌酐升高为典型高为典型高为典型高为典型)2021/3/29 星期一14肌毒性发生机制肌毒性发生机制n n他汀肌毒性的确切机制还不清楚,可能机制包括:n n(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏,细胞代谢紊乱;n n(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成,影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活;n n(3)抑制异戊烯焦磷酸合成,影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化,使硒蛋白合成减少2021/3/29 星期一152021/3/29 星期一16肌毒性的易患因素肌毒性的易患因素n n(1)高龄(尤其大于80岁)患者,女性多n n(2)体型瘦小、虚弱者。n n(
18、3)多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)n n(4)多种药物合用。n n(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。n n(6)(6)合用特殊药物或饮食合用特殊药物或饮食(如酗酒)(如酗酒)大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁n n(7)(7)他汀用量他汀用量:大剂量他汀较小剂量他汀导致:大剂量他汀较小剂量他汀导致CKCK严重升高的风险明显增加;严重
19、升高的风险明显增加;n n(8 8)特殊人群特殊人群:甲状腺功能减退者、曾有:甲状腺功能减退者、曾有CKCK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等;状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等;n n(9 9)遗传因素遗传因素2021/3/29 星期一17肌毒性的临床处理肌毒性的临床处理n n在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时,应及时监在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时,应及时监测测CKCK。如果发生或高度怀疑肌炎,应立即停止他汀治疗。如果发生或高度怀疑肌炎,应立即停止
20、他汀治疗。n n(1 1)如果患者报告可能的肌肉症状,应检测)如果患者报告可能的肌肉症状,应检测CKCK,并与治疗前水平进,并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病,因此,对于有肌肉症状行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病,因此,对于有肌肉症状的患者,还应检测促甲状腺素水平。的患者,还应检测促甲状腺素水平。n n(2 2)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,伴或不伴)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,伴或不伴CKCK升高,应排除常升高,应排除常见的原因,如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者,见的原因,如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者,建议其适度活动。建议其适度
21、活动。n n(3 3)当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,)当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛,CKCK不升高或中度升高(不升高或中度升高(3-3-lOULNlOULN),应进行随访、每周检测),应进行随访、每周检测CKCK平,直至排除了药物作用或症平,直至排除了药物作用或症状恶化(应及时停药)。如果连续检测状恶化(应及时停药)。如果连续检测CKCK呈进行性升高,应慎重考呈进行性升高,应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药,然后决定是否或何时再开始他汀虑减少他汀类药物剂量或暂时停药,然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。类药物治疗。n n(4 4)一旦患者发生横纹肌溶解,应停止他汀类药物治疗。必要时住)
22、一旦患者发生横纹肌溶解,应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复,应重新仔细考虑他汀治疗的风险院进行静脉内水化治疗。一旦恢复,应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。获益情况。2021/3/29 星期一18他汀相关肌病药学监护点(一)n n开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测CKCK基础值基础值基础值基础值?治疗中(尤其是在治疗后的一个月内)治疗中(尤其是在治疗后的一个月内)治疗中(尤其是在治疗后的一个月内)治疗中(尤其是在治疗后的一个月内)询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状
23、询问患者是否有如下症状?n n肌肉不适肌肉不适肌肉不适肌肉不适,乏力乏力乏力乏力n n肌痛肌痛肌痛肌痛,触痛触痛触痛触痛n n褐色尿褐色尿褐色尿褐色尿n n并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师2021/3/29 星期一19他汀相关肌病药学监护点(二)如出现下述情况如出现下述情况如出现下述情况如出现下述情况,须调整治疗须调整治疗须调整治疗须调整治疗:患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛患者报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌肉症状压痛或疼痛等可能肌肉症状压
24、痛或疼痛等可能肌肉症状压痛或疼痛等可能肌肉症状,检测检测检测检测CKCK并并与基础值比较并并与基础值比较并并与基础值比较并并与基础值比较 若不伴有若不伴有若不伴有若不伴有CKCK增高或增高或增高或增高或CKCK中度升高(中度升高(中度升高(中度升高(3-103-10倍倍倍倍ULN)ULN)先先先先排除常见的原因排除常见的原因排除常见的原因排除常见的原因,如运动和体力劳动如运动和体力劳动如运动和体力劳动如运动和体力劳动.同时密切关注同时密切关注同时密切关注同时密切关注CKCK变化变化变化变化.嘱病人每周监测嘱病人每周监测嘱病人每周监测嘱病人每周监测CK,CK,若若若若CKCK进行性增高进行性增高
25、进行性增高进行性增高,应应应应慎重考虑慎重考虑慎重考虑慎重考虑,予以减量或停药予以减量或停药予以减量或停药予以减量或停药.CK CK高于高于高于高于1010倍倍倍倍ULN,ULN,停止治疗停止治疗停止治疗停止治疗2021/3/29 星期一20他汀相关肌病药学监护点(三)n n如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前,治疗时或治疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后,有中有中有中有中度的度的度的度的CKCK升高升高升高升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格这些患者
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- 类药物 不良反应 药学 监护
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