抗抑郁药作用机制及其合理应用.ppt
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1、抗抑郁药的作用机制及其合理应用12 抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病,其临床表现为情绪低落悲观,睡眠障碍等。严重者出现自杀冲动,是世界上最易致残的疾病之一。34 在我国抑郁症发病率高,约为3%-5%,具有复发率高,致残率高,致死率高的特点,被称为“第一心里杀手”,严重影响患者生活质量。5抑郁症的治疗主要为抗抑郁药治疗 有医学研究表明,在就医的半数患者中,抑郁症发作在6个月内可以缓解,3/4的患者在两年内可达到临床痊愈,90%的患者会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效;此外,抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复发率。6 抗抑郁药应用的广泛性7 美国疾病控制与预防中心报告8 处方量与
2、严重不良反应的发生9 因此,掌握抗抑郁药临床应用的安全性与合理性,促进合理使用抗抑郁药,减少不良反应的发生,提高临床治疗水平显得尤为重要。101抗抑郁的药作用机制。2抗抑郁药的分类、临床应用及其不良反应。3抗抑郁药合理应用注意事项。目目 录录1112尚未完全阐明1 抗抑郁药作用机制 研究认为,与遗传、心里、神经内分泌等因素诱发中枢NA、5-HT、DA、Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关。目前131.1单胺递质理论1.3受体后神经细胞信号转导理论1.2神经递质受体理论抗抑郁药作用机制假说141.1 单胺递质理论 抗抑郁药最早出现在20世纪50年代末期,早期对丙咪嗪抗抑郁作用机制研究表明
3、,其病因可能患者脑内NA的功能不足有关。单胺递质理论认为,抗抑郁药主要通过阻断突触前膜对NA和5-HT的再摄取,增加突触后膜受体部位的神经递质(NTs)浓度而起效。15单胺递质理论的局限性无法解释抗抑郁药临床效应的滞后现象。有些抗抑郁药并不抑制NTs,如米安色林。有些药虽抑制NTs的再摄取,却没有抗抑郁作用,如可卡因。161.2 神经递质受体理论研究表明大鼠长期服用抗抑郁药后,大脑皮质的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的数量均发生改变,由于不同的胺类受体数量改变程度不一,故推测抗抑郁药没有统一的作用机制。长期服用抗抑郁药能下调脑内-AR数量,但是不影响亲和力,因而普遍认为TCA
4、s下调-AR可能是其主要作用机制,由此提出了神经递质受体理论。17神经递质受体的局限性有些抗抑郁药长期服用并不下调-AR和5-HTR,且不良反应比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。说明-AR下调并不是产生抗抑郁作用的必要条件。181.3 受体后神经细胞信号传导理论随着研究的深入,抗抑郁药的作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体偶联的细胞内信号转导。研究发现,抗抑郁药可能有多种作用靶标,不同的抗抑郁药通过不同的靶标起作用,但在信号转导上是一致的,最终均通过细胞内信号转导,引起功能蛋白磷酸化、神经营养因子合成增加,神经生成增多、正常突出联系的形成并调节促肾上腺皮质激素释放激素(CHR)基因转录
5、,逐渐改善抑郁患者的情绪。191.3 受体后神经细胞信号转导理论 研究也表明,影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致,合理的解释了抗抑郁药临床效应滞后现象,从而弥补了单胺递质理论和受体理论的不足。20 单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始,是信号转导的基础,最终将启动转导级联反应而产生相关效应。小结2122HCAsMAOIsSNRIsNaSSAs其他TCAs抗抑郁药2 抗抑郁药的分类SSRIsNARIsSRIS23中药材2.1 三环类抗抑郁药(TCAs)药药 名名剂量范围剂量范围(mg/day)丙咪嗪 imipramine 氯米帕明 clomipramine
6、 阿米替林 amitriptyline 多塞平 doxepin50-30075-25050-30075-30024TCAs:临床应用广谱抗抑郁药。适用于各种抑郁症。疗效肯定。(治疗重症抑郁症比新型抗抑郁药更为有效)25TCAs:常用药物作用特点 丙咪嗪:具有振奋作用,适用于迟滞性抑郁,不宜用于激越性或焦虑性抑郁。氯米帕明:对难治性抑郁症、内因性抑郁症及强迫症有独特疗效。阿米替林:镇静作用较强,主要用于焦虑性或激动性抑郁症。多塞平:对多数伴焦虑和失眠的抑郁症作用较好。26TCAs :不良反应 TCAs治疗指数狭小,在治疗剂量的2-6倍即可产生严重毒性,其中最危险的心脏毒性,可导致QRS或QT间期
7、延长,引发猝死。阻断H1受体:镇静、嗜睡、体重增加和低血压等。阻断M受体:口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速等。阻断1受体:体位性低血压、头晕和反射性心动过速等。27禁用 粒细胞缺乏症 严重心、肝、肾损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月 慎用 癫痫患者 老年人 心肌梗塞TCAs:禁忌症28TCAs :撤药综合征 突然停药发生率高(发生率16%100%)。高剂量发生率高。症状常在1-2天内出现。一般轻微,持续时间短(7天)。症状表现在神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神方面,也可包括睡眠障碍。这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致29抗抑郁药撤药综合征的风险30卡马西平、酒
8、精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥,诱导代谢酶降低TCAs的血药浓度。西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、受体阻滞剂,SSRIs,抑制TCAs代谢血药浓度升高。TCAs:药物相互作用药动学相互作用(细胞色素P450系统)31拮抗胍乙啶、可乐定抗高血压作用。加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制。与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作。增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用。促进MAOIs的中枢神经毒性作用。TCAs:药物相互作用药效学相互作用322.2 四环类抗抑郁药(HCAs)药药 名名剂量范围剂量范围(mg/day)马替普林 Maprotiline 米安色林 Mians
9、erine75-30030-12033HCAs:临床应用 特点:起效快 耐受性好 副作用小 抗胆碱作用弱 心脏毒性小 适用于各种类型的抑郁症。34HCAs:常用药物作用特点 马普替林:选择性抑制NA摄取,对5-HT摄取几乎没有影响。有强抗组胺和弱抗胆碱作用,镇静作用强。临床用于各型抑郁症,尤其适用于老年性抑郁患者。35HCAs:常用药物作用特点 米安色林:不阻滞NA和5-HT受体,而是抑制突触前膜2受体,有镇静和抗焦虑作用,对伴抑郁的焦虑症疗效好。可安全地用于老年人和心脏病人。对抑郁性神经症也有较好疗效。36HCAs:不良反应不良反应少而轻 嗜睡 头昏 便秘 体重增加等。37异卡波阱异卡波阱苯
10、乙肼苯乙肼不可逆非选择2.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)38托洛沙酮托洛沙酮吗氯贝胺吗氯贝胺可逆选择性2.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)39MAOIs:吗氯贝胺剂量范围:50-100mg/day临床特点:对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用,对精神运动迟 滞患者尤为适用。对用TCAs无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也有疗效。起效快,能改善睡眠质量。40MAOIs:吗氯贝胺不良反应:有轻度口干、头痛、心悸、失眠、体位性低血压等。不产生明显肝脏毒性、很少引起体重增加。大剂量可诱发癫痫。躁狂患者禁用412.4 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)药药 名名剂量范围剂量范围
11、(mg/day)氟西汀 Fluoxetine 帕罗西汀 Paroxetine 舍曲林 Sertraline 氟伏沙明 Fluvoxoxamine 西酞普兰 Citalopram20-8020-60 50-200 50-3005-2042SSRIs:临床应用适用于各种年龄、合并各种疾病的抑郁症且对抑郁焦虑的患者有较好疗效。特点:SSRIs具有高度选择性,抑制突触前膜对5-HT的再摄取,而对NA、DA及胆碱能神经影响较小,故耐受性更好,安全性更高。抗抑郁作用相当或优于TCAs、HCAs。43SSRIs:常用药物作用特点氟西汀:能显著改善精神运动性抑郁,用于抑郁症的长期治疗。帕罗西汀:对伴焦虑患者疗
12、效较好。舍曲林:作用强,选择性高,与其他药物作用少,对女性(对催乳素水平影响不大)和老年人尤为适宜。44SSRIs:常用药物作用特点氟伏沙明:SSRIs中治疗强迫症的最佳药物,也是SSRIs中引起性功能障碍最少的药物。西酞普兰:SSRIs中唯一不影响P450同工酶的药物,与其它药物相互作用最少,尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需要多种药物合用者,如中风后抑郁。45SSRIs:不良反应胃肠道反应:便秘、恶心、腹泻、口干、呕吐、胃肠胀气等。中枢神经系统:嗜睡、失眠、激动、震颤、焦虑、头晕等。性功能障碍:射精延迟、性欲下降。锥体外系反应:静坐不能、肌张力障碍等。停药反应:头晕、焦虑、流感样症状以及感觉异
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