利尿剂降压治疗的循证思维.ppt
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1、利尿剂降压治疗利尿剂降压治疗的循证思维的循证思维临床医生临床医生最佳证据最佳证据病人病人求新寻证求新寻证就医就医科学决策科学决策最佳诊疗效果最佳诊疗效果循证医学的科学实践循证医学的科学实践循证医学实践循证医学实践“五步曲五步曲”1.确定临床实践中的问题:确定临床实践中的问题:准确找出临床存在而需准确找出临床存在而需解决的疑难问题;解决的疑难问题;2.检索有关医学文献:检索有关医学文献:从文献中寻找相关资料,分从文献中寻找相关资料,分析评价;析评价;3.严格评价文献:严格评价文献:应用应用EBM质量评价标准,从证据质量评价标准,从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具的真实性、可靠性、临
2、床价值及其适用性作出具体评价体评价;4.应用最佳证据:应用最佳证据:指导临床决策;指导临床决策;5.后效评价、与时俱进:后效评价、与时俱进:总结经验,提高医疗质量总结经验,提高医疗质量和临床学术水平。和临床学术水平。一、问题的提出一、问题的提出对利尿剂作为降压药的新认识对利尿剂作为降压药的新认识?不同类型和剂量利尿剂的降压作用不同类型和剂量利尿剂的降压作用和副作用之差异和副作用之差异?个体化抗高血压治疗中利尿剂的地个体化抗高血压治疗中利尿剂的地位位?二、证据的收集与评价二、证据的收集与评价1.1.利尿剂抗高血压的早期临床试验利尿剂抗高血压的早期临床试验(VA-I 1967VA-I 1967,V
3、A-II 1970VA-II 1970,HDFP 1979HDFP 1979,Oslo Oslo 19801980,ATTMH 1980ATTMH 1980,MRFIT 1982MRFIT 1982,MRC 1985MRC 1985)7 7项随机化、安慰剂对照,项随机化、安慰剂对照,n=45895n=45895,平均随访平均随访4.6y4.6y治疗组平均治疗组平均DBPDBP较对照组较对照组 11mmHg(p11mmHg(p 0.05)0.05)总病死率总病死率 11.4%(p11.4%(p 0.05)0.05)脑卒中病死率脑卒中病死率 4040(p(p 0.05)0.05)非致命性脑卒中发生
4、率非致命性脑卒中发生率 4343(p(p 0.05)0.05)致命性致命性CHDCHD病死率病死率 5.9%5.9%非致命性非致命性MIMI发生率发生率 7.7%7.7%2.2.利尿剂与利尿剂与-阻滞剂降压临床试验阻滞剂降压临床试验汇总分析:汇总分析:7272项研究,项研究,1616416164例例2/32/3病人单服用利尿剂血压恢复正常病人单服用利尿剂血压恢复正常单服单服-阻滞剂血压降至正常仅阻滞剂血压降至正常仅1/31/3 总死亡率:利尿剂下降总死亡率:利尿剂下降14%14%,-阻滞剂阻滞剂(-)(-)脑卒中:利尿剂降低脑卒中:利尿剂降低39%39%,-阻滞剂降低阻滞剂降低26%26%心肌
5、梗死:心肌梗死:利尿剂下降利尿剂下降26%26%,-阻滞剂阻滞剂(-)(-)大大 剂剂 量量 噻噻 嗪嗪 类类 双双 氢氢 克克 尿尿 噻噻5050 200mg/d200mg/d可可导导致致代代谢谢紊紊乱乱、低低钾钾血血症症、高高尿尿酸酸血血症症、高高血血糖糖症症、胰胰岛岛素素抗抗性性、血清胆固醇升高、性血清胆固醇升高、性功能障碍功能障碍。使医生担心利尿剂的副作用,考虑减小剂量,转向其他新药研究、改革剂型和利尿剂间差别的研究。3.SHEP (SystolicHypertensionintheElderlyProgram,老年收缩期高血压计划老年收缩期高血压计划)(1994)应应用用小小剂剂量量
6、利利尿尿剂剂(氯氯噻噻酮酮12.5mg/d12.5mg/d),n=4736n=4736例,平均随访例,平均随访4.54.5年年.高高TCTC患患者者CHDCHD并并发发症症和和死死亡亡率率下下降降程程度度与与TCTC较较低者相同;与安慰剂组相比,低者相同;与安慰剂组相比,CHDCHD事件下降事件下降24%24%。.治治疗疗组组TCTC下下降降0.054mmol/L0.054mmol/L,安安慰慰剂剂组组下下降降0.14mmol/L0.14mmol/L。结论:结论:小剂量利尿剂对血脂水平影响极小小剂量利尿剂对血脂水平影响极小。4.HDFP(Hypertension Detection and F
7、ollow-up Program,高血压检测及随访计划高血压检测及随访计划)(1992)应应用用小小剂剂量量利利尿尿剂剂(氯氯噻噻酮酮和和/或或氨氨苯苯喋喋啶啶、安安体舒通)体舒通)n=10940,n=10940,随访随访5 5 1212年。年。结结果果:血血脂脂水水平平正正常常与与异异常常组组脑脑血血管管及及冠冠心心病病事件的减少等同,无差异事件的减少等同,无差异。5.SHEP5.SHEP研究(研究(19941994)利利尿尿剂剂组组血血糖糖水水平平增增高高0.51mmol/L,0.51mmol/L,安安慰慰剂剂组组增增高高0.31mmol/L0.31mmol/L;利尿剂组糖尿病新病例无明显
8、增加;利尿剂组糖尿病新病例无明显增加;糖糖尿尿病病患患者者的的CHDCHD并并发发症症和和死死亡亡率率下下降降程程度度明明显显大于非糖尿病患者(大于非糖尿病患者(54%54%比比 23%23%););结结论论:小小剂剂量量利利尿尿剂剂对对糖糖代代谢谢影影响响较较轻轻,而而糖糖尿尿病患者以利尿剂为基础的治疗获益更多。病患者以利尿剂为基础的治疗获益更多。7.7.开搏通预防研究(开搏通预防研究(CAPPPCAPPP,Lancet 1999Lancet 1999)n=10985n=10985例,随访例,随访6.1y6.1y,开搏通组与利尿剂开搏通组与利尿剂/+/+-阻滞剂组之阻滞剂组之总总CVDCVD
9、事件发生率近似事件发生率近似(11.1/1000-y(11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52);vs10.2/1000-y,p=0.52);开搏通组开搏通组脑卒中较高脑卒中较高(p=0.044),(p=0.044),但但MIMI较低较低(p=0.092)(p=0.092)。8.8.德国德国HANEHANE试验试验(BMJ 1997)(BMJ 1997),n=868n=868,依那普利、依那普利、尼群地平、双克尼群地平、双克(12.5mg/d)(12.5mg/d)、氨酰心安四组氨酰心安四组 四组降压作用及副作用无明显差别;四组降压作用及副作用无明显差别;双克和尼群地平用
10、于老人优于年轻人;双克和尼群地平用于老人优于年轻人;没有一种药物用于所有的病人效果均好,个体化没有一种药物用于所有的病人效果均好,个体化原则。原则。9.STOP-Hypertension-29.STOP-Hypertension-2研究研究(Swedish Trial in Old Patients with HypertensionSwedish Trial in Old Patients with Hypertension)Lancet 1999;354:1751目的:目的:传统降压药物与新的降压药物在老年高血压传统降压药物与新的降压药物在老年高血压患者的心血管死亡率和发生率的比较患者的心
11、血管死亡率和发生率的比较方法:方法:前瞻、随机、开放,前瞻、随机、开放,n=6614n=6614,70-8470-84岁,岁,SBPSBP 180mmHg180mmHg和和/或或DBPDBP 105mmHg105mmHg传统降压药物治疗传统降压药物治疗:阿替洛尔 50mg,美托洛尔 100mg,吲哚洛尔 5mg,HCTZ 25mg+氨氯吡咪2.5mg新的降压药物治疗新的降压药物治疗:依那普利 10mg,赖诺普利10mg,非洛地平 2.5mg,伊拉地平 2.5-5 mg 14例退出例退出研究设计和方法研究设计和方法The STOP-Hypertension-2 study group,The L
12、ancet,Vol 354,1751-1756,Nov.20,1999STOP II STOP II 试验结果试验结果药物组之间无显著性差异The STOP-Hypertension-2 study group,The Lancet,Vol 354,1751-1756,Nov.20,1999n=6628例患者药物组之间无显著性差异The STOP-Hypertension-2 study group,The Lancet,Vol 354,1751-1756,Nov.20,1999n=6628例患者STOP II STOP II 试验结果试验结果总总 结结 “在本组的老年高血压人群当中,我们不能
13、证实某类降压药物的降压疗效更优于其它类降压药物。”L.Hansson principal investigator10.ALLHAT(The Antihypertensive andLipid Lowing treatment to prevent Heart AttackTrial JAMA2002;288:2981-2997)目的:比较比较CCBCCB、ACEIACEI、-受体阻滞剂等新药与利受体阻滞剂等新药与利尿剂治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的尿剂治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异差异设计:随机、双盲、多中心:随机、双盲、多中心(n=623)(n=623)、大样本大样本(
14、n=42418)n=42418),平均随访平均随访4.94.9年)历时年)历时8 8年。年。氨氯地平氨氯地平(2.5-10mg/d)(2.5-10mg/d)、赖诺普利赖诺普利(10-40mg/d)(10-40mg/d)、氯噻酮氯噻酮(12.5-25mg/d)(12.5-25mg/d),n=33357n=33357 多沙唑嗪多沙唑嗪(1-8mg/d)(1-8mg/d)女性女性(15658)(15658)、糖尿病、糖尿病(12063)(12063)、黑人、黑人(10702)(10702)主要结果 -受体阻滞剂多沙唑嗪受体阻滞剂多沙唑嗪(1-8mg/d)(1-8mg/d)组心血管事件组心血管事件(主
15、要是心衰主要是心衰)较其他组多,较其他组多,20002000年提前终止研究。年提前终止研究。主要终点三组间无显著差异,在性别、糖尿病和主要终点三组间无显著差异,在性别、糖尿病和种族亚组间高度一致。种族亚组间高度一致。次要终点次要终点(总死亡率、致死或非致死性脑卒中、(总死亡率、致死或非致死性脑卒中、联合的冠脉事件、联合的心血管事件)在氯噻酮联合的冠脉事件、联合的心血管事件)在氯噻酮和氨氯地平两组间无显著差异;和氨氯地平两组间无显著差异;总死亡率和联合的冠脉事件总死亡率和联合的冠脉事件的减少在氯噻酮和赖的减少在氯噻酮和赖诺普利两组间无显著差异;诺普利两组间无显著差异;在减少在减少致死或非致死性脑
16、卒中和联合的心血管事致死或非致死性脑卒中和联合的心血管事件件氯噻酮优于赖诺普利;氯噻酮优于赖诺普利;心力衰竭发生率与氯噻酮组相比,氨氯地平、心力衰竭发生率与氯噻酮组相比,氨氯地平、赖诺普利组分别增加赖诺普利组分别增加3838和和1919。尽管利尿剂在血钾、血糖和新发糖尿病方面不尽管利尿剂在血钾、血糖和新发糖尿病方面不利影响均有所增多,但在利影响均有所增多,但在所有有关预后的主要所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平和赖诺普利。和次要终点上均不差于氨氯地平和赖诺普利。赖诺普利组血压控制差于氯噻酮组(赖诺普利组血压控制差于氯噻酮组(2-4mmHg2-4mmHg),),尤其对黑人和老年人。因
17、此不合并应用利尿剂尤其对黑人和老年人。因此不合并应用利尿剂时,部分预后改善的程度,尤其是时,部分预后改善的程度,尤其是脑卒中脑卒中,疗,疗效不及氯噻酮组。效不及氯噻酮组。血压降至血压降至 140/90mmHg140/90mmHg,6363需要联合使用需要联合使用2 2种种或更多不同类的抗高血压药。或更多不同类的抗高血压药。结果支持最近结果支持最近WHOWHO推荐的推荐的“鸡尾酒鸡尾酒”策略,策略,小小剂量利尿剂是必不可少的。剂量利尿剂是必不可少的。三、各类利尿剂作用的差异三、各类利尿剂作用的差异碳酸酐酶抑制剂襻利尿剂噻嗪类保钾利尿剂近端远端集合管亨利氏襻利尿剂的选择利尿剂的选择(可用于高血压治
18、疗的利尿剂可用于高血压治疗的利尿剂)作用于远曲小管的利尿剂,如果能满足下列要作用于远曲小管的利尿剂,如果能满足下列要求,可用作降压药:求,可用作降压药:-作用维持时间长作用维持时间长-低钾效应很小低钾效应很小-对糖耐量的影响很小对糖耐量的影响很小-对脂类代谢的影响很小对脂类代谢的影响很小作用于集合管的利尿剂几乎没有利尿效应,作用于集合管的利尿剂几乎没有利尿效应,因此一般被视作保钾制剂。因此一般被视作保钾制剂。只有非常少的几种利尿剂可满足以下要求:噻嗪类:作用时间短,可引起低钾血症,低噻嗪类:作用时间短,可引起低钾血症,低钠血症,糖耐量异常和脂质代谢失调钠血症,糖耐量异常和脂质代谢失调(尤其大剂
19、量尤其大剂量时)时)氯噻酮:作用时间长,可引起低血钾和上述氯噻酮:作用时间长,可引起低血钾和上述其它的副作用其它的副作用 吲哒帕胺吲哒帕胺(寿比山)寿比山):作用时间长,对血:作用时间长,对血钾的影响很小钾的影响很小,对糖耐量和脂质代谢无不良对糖耐量和脂质代谢无不良影响。影响。吲达帕胺吲达帕胺1.化学结构:化学结构:C16H16O3N3SCL(带有吲哚带有吲哚 环,区别于噻嗪类)环,区别于噻嗪类)CH3NHCOClSO2NH2N 吲哒帕胺2.2.作用特点作用特点:(1)(1)抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收利尿利尿(作用部位与噻嗪类相同)(作用部位与噻嗪类相同)
20、(2)(2)血管扩张血管扩张钙拮抗作用,钙拮抗作用,血管升压反应下降血管升压反应下降3.3.临床作用特点临床作用特点:(1)(1)有效的高血压治疗药物有效的高血压治疗药物 疗效与疗效与ACE-IACE-I、CCBCCB相当相当;无咳嗽无咳嗽 优于优于ACE-I;ACE-I;无潮红、下肢浮肿、无潮红、下肢浮肿、不影响心率,不抑制心不影响心率,不抑制心 肌收缩力肌收缩力 优于优于CCBCCB。寿比山寿比山(2)(2)独特的利尿扩血管降压药独特的利尿扩血管降压药 无血糖、脂质代谢紊乱,无血糖、脂质代谢紊乱,不减少肾血流量不减少肾血流量 血钾血钾 相对较少;相对较少;临床效果优于一般利尿剂。临床效果优
21、于一般利尿剂。(3)(3)有一定的心脏保护作用有一定的心脏保护作用 可以有效减轻左心室肥厚可以有效减轻左心室肥厚;控制单纯性收缩期高血压控制单纯性收缩期高血压;减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿。(4)(4)协同性好协同性好 单一用药或联合用药。单一用药或联合用药。吲哒帕胺降压机制吲哒帕胺降压机制活性成分的消活性成分的消除(除(5%)尿钠排泄尿钠排泄 动脉壁钠盐的超动脉壁钠盐的超负荷得以纠正负荷得以纠正肾肾 性性 促促 尿尿 钠钠 排排 泄泄 作作 用用高度亲脂性高度亲脂性使其大量结使其大量结合于血管壁合于血管壁增加增加PGI1和和PGE2的合的合成成直接的血
22、直接的血管作用管作用舒张血管和降舒张血管和降低血压的效应低血压的效应双重作用:肾性和血管双重作用:肾性和血管与血浆与血浆蛋白结蛋白结合合(79%)寿比山寿比山1.Abbou CB1.Abbou CB等等(1985)(1985)多多中中心心开开放放试试验验,981981名名原原发发性性高高血血压压患患者者,吲哒帕胺吲哒帕胺2.5mg 2.5mg qdqd;治治 疗疗 前前 血血 压压 179/103mmHg179/103mmHg,6 6周周 后后 下下 降降 至至150/90mmHg150/90mmHg,1616周后下降至周后下降至150/86mmHg150/86mmHg;80%80%的患者血压
23、达正常水平;的患者血压达正常水平;治治疗疗的的前前6 6周周血血钾钾轻轻度度下下降降,继继续续治治疗疗则则恢恢复复稳定;稳定;89%89%患者治疗效果好,无不良反应。患者治疗效果好,无不良反应。2.Leonetti G2.Leonetti G等等(1990)(1990)意大利多中心关于吲哒帕胺长期降压作用的意大利多中心关于吲哒帕胺长期降压作用的应用研究:应用研究:2 2年随访,中轻度高血压年随访,中轻度高血压248248例,吲哒例,吲哒帕胺帕胺2.5mg 2.5mg qdqd治疗前平均血压治疗前平均血压165/105mmHg165/105mmHg,2 2月后下降至月后下降至143/88mmHg
24、143/88mmHg,2424月后为月后为140/85mmHg140/85mmHg;耐受性好;耐受性好;总胆固醇、总胆固醇、HDLHDL、TGTG无变化;无变化;尿酸明显增加尿酸明显增加(292.0(292.0 6.536.53至至77.777.7 56.5umol/L)56.5umol/L);6 6个月治疗后血钾轻度下降个月治疗后血钾轻度下降 -0.36-0.36 0.03mmol/L0.03mmol/L;糖耐量无变化。糖耐量无变化。4.CareyPA等等(1996)(1996)吲吲哒哒帕帕胺胺对对高高血血压压左左室室肥肥厚厚作作用用的的汇总分析汇总分析 治疗治疗6 6个月,个月,n=197
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