细胞凋亡与癌症发生.ppt
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1、分子肿瘤学分子肿瘤学第五节第五节 细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 一、概述一、概述 1、细胞凋亡名称的由来:、细胞凋亡名称的由来:英国英国AberdeenAberdeen大学病理系大学病理系KerrKerr教授:教授:19721972年我和年我和WyllieWyllie在研究中观察到一种不同于在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式,联想到秋日落叶,把它坏死的细胞死亡方式,联想到秋日落叶,把它称作称作 ApoptosisApoptosis2 2、细胞凋亡的概念、细胞凋亡的概念 细胞凋亡细胞凋亡由内外源因素触发细胞内由内外源因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程预存的死亡程序而导致的细
2、胞死亡过程。3 3、细胞坏死与凋亡的差异、细胞坏死与凋亡的差异 坏死坏死 凋亡凋亡 性质性质病理性、非特异性病理性、非特异性生理性或病理性,特异性生理性或病理性,特异性 诱导因素诱导因素强烈刺激,随机发生强烈刺激,随机发生较弱刺激,非随机发生较弱刺激,非随机发生 生化特点生化特点被动过程,无新蛋白质合成,不耗能被动过程,无新蛋白质合成,不耗能主动过程,有新蛋白质合成,耗能主动过程,有新蛋白质合成,耗能 DNADNA电泳电泳 形态变化形态变化弥散性降解,电泳呈均一弥散性降解,电泳呈均一DNADNA片状片状 细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀DNADNA片片段段化化(
3、180200 180200 bpbp),电电泳泳呈呈“梯梯”状状条条带带 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩,核固缩胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩,核固缩 炎症反应炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体相对完整,局部无炎症反应溶酶体相对完整,局部无炎症反应 凋亡小体凋亡小体无无有有 基因调控基因调控无无有有4 4、细胞凋亡的生理意义、细胞凋亡的生理意义 (1 1)确保正常发育、生长)确保正常发育、生长 (2 2)修复功能)修复功能 如:清除受损、突如:清除受损、突 变或衰老的细胞变或衰老的细胞 (3 3)防御功能)防御功能 如:使受到病毒感如:使受到病毒感 染的细胞凋亡染的细胞
4、凋亡二、细胞凋亡的诱发机制氧化损伤氧化损伤 1.1.氧化应激(氧化应激(oxidative stressoxidative stress)的概念的概念 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降,活性氧的清除不足,指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降,活性氧的清除不足,导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。2.2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 DNADNA受损激活受损激活P53P53基因基因 膜通透性膜通透性 CaCa内流内流 DNaseDNase 生
5、物膜损伤生物膜损伤 mm 脂质过氧化产物脂质过氧化产物 多聚多聚ADPADP核糖合成酶活化,核糖合成酶活化,NADNAD耗竭,耗竭,ATPATP大量消耗大量消耗 可活化可活化NF-NF-kBkB、AP-1AP-1,加速细胞凋亡相关的一些基因表达加速细胞凋亡相关的一些基因表达 钙稳态失衡钙稳态失衡 CaCa2 2作为许多细胞生命活动的第二信使,在细胞凋亡中的作作为许多细胞生命活动的第二信使,在细胞凋亡中的作用也倍受关注,凋亡发生时胞浆中用也倍受关注,凋亡发生时胞浆中CaCa2 2 ,并激活凋亡过程中的并激活凋亡过程中的关键酶类,其诱导细胞凋亡的机制为:关键酶类,其诱导细胞凋亡的机制为:激活激活C
6、aCa2 2 /Mg/Mg2 2 依赖的依赖的DNaseDNase 激活谷氨酰胺转移酶(激活谷氨酰胺转移酶(GTaseGTase),),促进凋亡细促进凋亡细 胞胞中蛋白广泛交联,有利于凋亡小体的形成中蛋白广泛交联,有利于凋亡小体的形成 激活激活CaCa2 2 敏感的蛋白酶敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶核骨架蛋白酶 核基质蛋白核基质蛋白 丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶 膜蛋白膜蛋白 激活核转录因子,加速促凋亡基因的转录激活核转录因子,加速促凋亡基因的转录 线粒体损伤线粒体损伤 目前证据显示,线粒体的目前证据显示,线粒体的功能改变功能改变在细胞凋亡在细胞凋亡 的发生中起重要作用的发生中起重要作用 线粒体内膜
7、通透性线粒体内膜通透性 线粒体内膜的跨膜电位线粒体内膜的跨膜电位m 能量合成水平能量合成水平线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制:线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制:凋亡诱导因素作用于细胞后引起凋亡诱导因素作用于细胞后引起 线粒体内膜跨膜电位(线粒体内膜跨膜电位(mm)下降,下降,线粒体内外膜线粒体内外膜之间的通透性转换孔之间的通透性转换孔PTPPTP开放;开放;使细胞凋亡启动因子(使细胞凋亡启动因子(CytCyt.C.C),凋亡蛋白酶激活因子凋亡蛋白酶激活因子(ApafApaf)和凋亡诱导因子(和凋亡诱导因子(AIFAIF)释放释放凋亡诱导因素凋亡诱导因素线粒体线粒体跨膜电跨膜
8、电位位线粒体线粒体PTP开放开放Cyt.C,Apaf,等释放等释放AIF激活激活Caspases潜在潜在Dnase活化活化Dnase细胞凋亡细胞凋亡线线粒粒体体损损伤伤三、细胞凋亡的形态及生化改变三、细胞凋亡的形态及生化改变(一)凋亡细胞的形态学改变(一)凋亡细胞的形态学改变 早期:早期:胞浆脱水,胞膜空泡化,细胞固缩胞浆脱水,胞膜空泡化,细胞固缩 晚期:晚期:染色质边集,凋亡小体染色质边集,凋亡小体凋亡的起始:细胞器、染色质等开始变化凋亡的起始:细胞器、染色质等开始变化 凋亡小体的形成:质膜包裹染色质和细胞器凋亡小体的形成:质膜包裹染色质和细胞器 凋亡小体的消化:被吞噬细胞消化凋亡小体的消化
9、:被吞噬细胞消化Normal Cell Apoptotic cell Scanning electron micrographs of apoptotic bodies(二)凋亡细胞的生化改变(二)凋亡细胞的生化改变1.1.内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶(Dnase)激活激活 切割染色质切割染色质DNADNA,CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+(+)(+),ZnZn2+2+(-)(-)2.DNA2.DNA片段化片段化 内切酶在核小体切开内切酶在核小体切开DNADNA,形成形成180-200180-200bpbp为倍为倍数的片段数的片段 3.3.凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 Caspases
10、Caspases的活性中心富含半胱氨酸的活性中心富含半胱氨酸,对底物天对底物天 冬氨酸部位有特异的水解作用冬氨酸部位有特异的水解作用 生物化学特征生物化学特征胞浆内胞浆内CaCa2+2+浓度升高。浓度升高。细胞内活性氧增多。细胞内活性氧增多。质膜通透性变大。质膜通透性变大。DNADNA内切酶活性被激活内切酶活性被激活 升高,双升高,双链链DNADNA在核小体在核小体 之间切断形成之间切断形成180200180200bpbp 为基数的有序片段。为基数的有序片段。型谷氨酰胺转移酶和需钙型谷氨酰胺转移酶和需钙 蛋白酶(蛋白酶(CalpainCalpain)活性升高。活性升高。典型凋亡细胞典型凋亡细胞
11、DNADNA琼脂糖凝胶电泳琼脂糖凝胶电泳呈现梯状条带呈现梯状条带典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳(呈现梯状条带)CaspaseCaspase家族家族凋亡的执行者凋亡的执行者CaspaseCaspase活性位点是半胱氨酸,裂解靶蛋白位点是活性位点是半胱氨酸,裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键,因此称为天冬氨酸残基后的肽键,因此称为Cysteine Cysteine aspartic acicaspartic acic specific protease specific protease,即即CaspaseCaspase特点:前体形式存在特点:前体形式存在,级联反应级联反应作用:作用:灭活凋亡
12、抑制物灭活凋亡抑制物水解蛋白质结构,形成凋亡小体水解蛋白质结构,形成凋亡小体水解凋亡相关活性蛋白水解凋亡相关活性蛋白DNA ladderDetection of DNA fragmentation 四、凋亡发生途径与调控四、凋亡发生途径与调控(一)凋亡发生途径(一)凋亡发生途径1.1.死亡受体介导的细胞凋亡途径死亡受体介导的细胞凋亡途径 FasFas-FasLFasL,TNF-TNFR1,TNF-TNFR1,TRAIL-TRAIL-DRsDRs (TNF-related apoptosis inducing(TNF-related apoptosis inducing ligandligand
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