他汀循证医学的历程与启示.pptx
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1、他汀循证医学的历程与启示温故知新,降脂治疗16年回眸上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆陆 国国 平平乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS他汀的发明他汀的发明他汀之父:远藤他汀之父:远藤 章章他汀的问世他汀的问世1987年年 洛伐他汀洛伐他汀 1988年年 辛伐他汀辛伐他汀 1989年年 普伐他汀普伐他汀 1993年年 氟伐他汀氟伐他汀 1997年年 阿托伐他汀阿托伐他汀 2003年年 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐他汀匹伐他汀“脂
2、质浸润脂质浸润”学说学说 动脉粥样硬化的脂质浸润学动脉粥样硬化的脂质浸润学说(说(LipidInfiltrationTheory)是由德国病理学家)是由德国病理学家VirchowVirchow于于18631863年所提出,认年所提出,认为动脉粥样硬化病变主要是为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。因血浆脂质水平增高所引起。1919世纪,世纪,Nicolai AnitschkowNicolai Anitschkow对动对动脉粥样硬化进行了深入探索脉粥样硬化进行了深入探索确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型n平滑肌细胞n巨噬细胞n淋巴细胞提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”Anitschko
3、wNN,ChatalovS(1913).berexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfrdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl Allg Pathol24:1-9.AnitschkowNN(1913).berdieVernderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose.Beitr Pathol Anat56:379-404.Nicolai Nicolai Nicolai AnitschkowA
4、nitschkowAnitschkow(1885(1885(1885 1964)1964)1964)Martin.Lancet 1986;933-936.Martin.Lancet 1986;933-936.10 年冠心病死亡率(死亡数/1,000)血清胆固醇mg/dLmmol/L140160180200220240260280300181614121086420Prevention?Prevention?5.54.56.57.5MRFITMRFIT研究研究研究研究:多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验(n=361,662)(n=361,662)每
5、1,000 人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)204205-234235-264265-294295Framingham Framingham 研究研究(n=5,209)n=5,209)Risk血胆固醇水平与心血管事件血胆固醇水平与心血管事件提出问题-流行病学研究发现血胆固醇水平与心血管事件相关大规模试验取得证据大规模试验取得证据他汀干预的他汀干预的临床研究临床研究特定的高危患者群的研究特定的高危患者群的研究 ACS ACS,老年人,糖尿病,高血压,老年人,糖尿病,高血压 不同降脂幅度之间的比较不同降脂幅度之间的比较 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比
6、,证实他汀可降低死亡早期研究与安慰剂相比,证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 更加积极的治疗,证实更低治疗目标可更多获益更加积极的治疗,证实更低治疗目标可更多获益2004200620082009REVERSAL ASTEROID 针对斑块体积变化的研究,替代终点带来热议针对斑块体积变化的研究,替代
7、终点带来热议 心衰肾衰探索的失败,他汀回归降脂心衰肾衰探索的失败,他汀回归降脂 新的指标的探索,尚需理性看待新的指标的探索,尚需理性看待2008CORONAGISS-HFAROURAJUPITER2006 MEGA 亚洲人小剂量一级预防,仍可获益亚洲人小剂量一级预防,仍可获益Adapted from Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435总结规律总结规律他汀类试验他汀类试验:LDL-C:LDL-C降低和冠脉事降低和冠脉事件降低密切相关件降
8、低密切相关治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL(mmol/L)WOSCOPS 安慰剂ASCOT-安慰剂AFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-安慰剂LIPID-Rx4S 安慰剂CARE-RxLIPID-安慰剂CARE-安慰剂HPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件发生率(%)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx Rx 他汀类治疗他汀类治疗PRA PRA 普伐他汀普伐他汀ATV ATV 阿托伐他汀阿托伐他汀200(5.2)PROVE-I
9、T-PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80AFCAPS-安慰剂启启 示一示一1 1、LDL-CLDL-C水平在一定范围内,越低越好水平在一定范围内,越低越好2 2、他汀类药物类效应、他汀类药物类效应每种他汀类药物降低每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C1 mmol/L LDL-C 时,时,1 1年心血管事件减少的数量年心血管事件减少的数量主要冠脉事件主要冠脉事件50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%主
10、要血管事件主要血管事件LDL-CLDL-C的降低的降低 mmol/L(mg/dLmmol/L(mg/dL)LDL-CLDL-C降低降低 mmol/L(mg/dLmmol/L(mg/dL)50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%23%23%21%21%Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1267-78他汀类药物的类效应他汀类药物的类效应!循证医学循证医学循证医学循证医学(EvidenceEvidence-Based Med
11、icine,EBM)-Based Medicine,EBM):通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察,通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察,记录临床表现或实验室指标,而且发展到预防和降低记录临床表现或实验室指标,而且发展到预防和降低严重事件的发生率,延长病人寿命,提高生活质量,严重事件的发生率,延长病人寿命,提高生活质量,以此来评定新疗法和新药物的疗效以此来评定新疗法和新药物的疗效真理存在于简单的事实当中!真理存在于简单的事实当中!全因死亡全因死亡CHD死亡死亡C V 事事 件件发生率发生率中间替代指标(斑块、颈动脉中膜变化等)中间替代指标(斑块、颈动脉中膜变化等)血脂等生化指标
12、水平变化血脂等生化指标水平变化CVD死亡死亡循证医学疗效等级水平循证医学疗效等级水平重要的他汀一级预防研究长期随访重要的他汀一级预防研究长期随访的启示的启示第一个他汀类药物一级预防研究第一个他汀类药物一级预防研究WOSCOPS(西苏格兰冠心病预防研究)(西苏格兰冠心病预防研究)在在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂,平均随访名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂,平均随访4.9年,证实普伐他汀一级预防效益显著年,证实普伐他汀一级预防效益显著总死亡率总死亡率非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗心血管病死心血管病死亡亡血管重建血管重建-22%P=0
13、.051-31%P0.001-31%P0.001-32%P=0.033-40-35-30-25-20-15-10-50-37%P=0.009JShepherdetal.NEnglJMed1995;333:1301WOSCOPSWOSCOPS长期随访带来的启示长期随访带来的启示结束研究后,患者回归日常治疗,再随访结束研究后,患者回归日常治疗,再随访10年,共计年,共计15年年治疗组和对照组在随访期第五年各有治疗组和对照组在随访期第五年各有38.7%和和35.2%服用他汀服用他汀NEnglJMed2007;357:1477-86.全因死亡心血管死亡NEnglJMed2007;357:1477-86
14、.作者的观点作者的观点尽管随访期内,两组之间在他汀使用率方面有微小的差异(约4%),我们不认为这种小的差异可以对结果进行解释。(We do not believe that this small difference can explain the result observed)结论是:没有心梗史的男性高胆固醇血症,在经过5年的他汀治疗后,在随后的10年中可产生持续的心血管风险降低效应。(In conclusion,this study showed that in men with hypercholesterolemia who did not have a history of myo
15、cardial infarction,statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.)启启示二:示二:他汀长期使用如5年,其获益可持续发展15,210知情同意知情同意(1994年年2月月1999年年3月月)8,214随机分随机分组组饮饮食治食治疗疗(N=4,146)饮饮食治食治疗疗普伐他汀(普伐他汀(1020mg/天)天)(N=4,068)3,966
16、纳纳入入统计统计分析分析3,866纳纳入入统计统计分析分析平均随平均随访访期限期限为为5.3年年(1994年年2月月2004年年3月月)H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasMEGA MEGA 研究研究-在亚洲人群中的一级预防在亚洲人群中的一级预防研究研究一级联合终点一级联合终点33%33%(P=0.010)(P=0.010)NNT=1190 02 24 46 6年年年年0 01.01.02.02.03.03.0%事件事件事件事件发生率发生率发生率发生率饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀H.
17、Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasLDL-C156.5-152HDL-C57.5-59LDL-C156.7-128HDL-C57.5-61二级终点事件二级终点事件全部心血管事件全部心血管事件总死亡率总死亡率26%26%(P=0.01)(P=0.01)2 29 9%(P=0.055)(P=0.055)NNT=91NNT=910 02 24 46 6年年年年2.02.04.04.00 0%事件事件饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀0 02 24 46 6年年年年2.02.03.03.00 01.01.03.03.05.05.01.01.0
18、%事件事件饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasMEGA MEGA 结论结论在参与在参与MEGA研究的患者中(研究的患者中(68为女性),为女性),1020mg普伐他汀普伐他汀可以降低可以降低33的心血管事件的发生并有良好的安全性,与在欧洲进的心血管事件的发生并有良好的安全性,与在欧洲进行的使用普伐他汀行的使用普伐他汀2040mg/天的研究具有同等效果。天的研究具有同等效果。在相对较低危的人群中,如高胆固醇血症的日本人(其在相对较低危的人群中,如高胆固醇血症的日本人(其HDLC水平水平较高),不必过度
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