《临床药理学》-2012年绍兴市住院医师规范化培训.ppt
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1、临床药理学临床药理学绍绍 兴兴 市市 人人 民民 医医 院院浙浙 江江 大大 学学 绍兴医院绍兴医院 唐志华唐志华 464672728 临床药理学临床药理学是药理学科的分支,是研究是药理学科的分支,是研究药物在人体内作用规律药物在人体内作用规律和和人体与药物间相互人体与药物间相互作用过程作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础,阐述床医学为基础,阐述药物代谢动力学药物代谢动力学(简称药简称药代动力学或药动学代动力学或药动学)、药物效应动方学药物效应动方学(简称简称药效学药效学)、毒副反应毒副反应的性质和机制及的性质和机制及药物相互药物相互作用作用的规律等
2、。的规律等。临床药理学的概念临床药理学的概念第一章第一章 绪论绪论1.1.药效学研究药效学研究(研究药物对人体的影响)(研究药物对人体的影响)2.2.药药动动学学(研研究究机机体体对对药药物物的的处处理理)与与生生物物利用度研究利用度研究3.3.毒理学研究毒理学研究(观察药物的各种不良反应)(观察药物的各种不良反应)4.4.临床试验临床试验(分四期)(分四期)5.5.药物相互作用研究药物相互作用研究临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容第一章第一章 绪论绪论1.1.新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价2.2.市场药物的再评价市场药物的再评价前两个是前两个是首要任务首要任务3.3.药物不良
3、反应监察药物不良反应监察4.4.承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作5.5.开展临床药理服务开展临床药理服务临床药理学的职能临床药理学的职能第一章第一章 绪论绪论临床试验中影响试验结果临床试验中影响试验结果三种因素三种因素:疾病本身的变异性;疾病本身的变异性;同时患有其他疾病或应用其他药物;同时患有其他疾病或应用其他药物;病人和研究者的偏因,即主观性。病人和研究者的偏因,即主观性。因因此此,临临床床药药理理学学试试验验中中也也必必须须遵遵循循FisherFisher提提出的出的“重复重复、随机随机、对照对照”三项基本原则。三项基本原则。临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章
4、绪论绪论临床试验方法学临床试验方法学临床试验的常用方法:临床试验的常用方法:1.1.对对照照随随机机平平行行对对照照、交交叉叉对对照照试试验验、序贯对照试验。序贯对照试验。2.2.随随机机单单纯纯随随机机抽抽样样、均均衡衡随随机机、均均衡衡顺序随机。顺序随机。3.3.盲法试验盲法试验双盲、单盲双盲、单盲 4.4.安慰剂安慰剂指没有药理活性的阴性对照物指没有药理活性的阴性对照物 第一章第一章 绪论绪论200200名感名感冒患者冒患者服用药物服用药物A A用药后体温下降、症状缓解情况用药后体温下降、症状缓解情况不服用药物不服用药物A A不用药后体温下降、症状缓解情不用药后体温下降、症状缓解情况况
5、随随机机服药组服药组100100人人不服药组不服药组100100人人治疗前症状差别无统治疗前症状差别无统计学意义计学意义治疗治疗1 1天时体温差别天时体温差别有统计学意义有统计学意义1 1天后体温降至正常天后体温降至正常3 3天后体温降至正常天后体温降至正常分析分析:设计设计:结论:结论:药物药物A A治疗感冒有疗效,可显著降低感冒患者体温治疗感冒有疗效,可显著降低感冒患者体温临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章 绪论绪论体内药物浓度随时间体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学概概 述述药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排
6、泄,应用药代排泄,应用药代动力学的原理设动力学的原理设计和完善给药方计和完善给药方案。案。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学研究的意义药代动力学研究的意义临床药动学研究临床药动学研究作为有用工具的作为有用工具的意义意义 1.1.计算及预测血药水平,制定最佳给药方案、计算及预测血药水平,制定最佳给药方案、剂量和给药频度,指导合理用药。剂量和给药频度,指导合理用药。2.2.用于生物等效性与生物利用度、药物相互用于生物等效性与生物利用度、药物相互作用及浓度监测等。作用及浓度监测等。3.3.设计新药、改进药物剂型、设计合理的给设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案。药方案。第二章
7、第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学概念药代动力学概念 药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics),简简称药代动力学,是应用动力学原理与数学模称药代动力学,是应用动力学原理与数学模型,定量地描述药物的吸收型,定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布分布(distribution)、代谢代谢(metabolism)和和排泄排泄(elimination)过程随时间变化动态规过程随时间变化动态规律的一门学科。律的一门学科。即即研究体内药物的存在位置、数量与时研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系间之间的关系。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学
8、药物体内过程药物体内过程 药物体内过程包括药物的药物体内过程包括药物的吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄,(absorption、distribution、metabolism、excretion,ADME),),即即ADME四个基本过程。四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程,统称为过程,统称为消除消除。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物体内过程药物体内过程 主动转运主动转运:逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性竞争性被动转运被动转运 简单扩散简单扩散:顺浓度差转运、不
9、消耗能量、不:顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性需要载体、无饱和性、无竞争性 易化扩散易化扩散:顺浓度差转运、不消耗能量、需:顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性要载体、饱和性、竞争性 简单扩散简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响性的影响第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物的体内过程药物的体内过程1.1.吸收吸收(absorption)(absorption):影响药物吸收的因素有:影响药物吸收的因素有:胃肠道胃肠道PHPH值值、胃排空、胃排空速率、速率、首关效应首关效应。2.2.分布分布(distrib
10、ution):(distribution):影响药物分布的因素有:影响药物分布的因素有:血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率、向、向组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。3.3.代谢代谢(metabolism):(metabolism):影响药物代谢的因素有:年龄、遗传差异、病影响药物代谢的因素有:年龄、遗传差异、病理状态、理状态、药物诱导和抑制药物诱导和抑制4.4.排泄排泄(elimination):(elimination):可通过肾、肺、胆、唾液、可通过肾、肺、胆、唾液、乳腺、汗腺排泄,其中肾脏排泄时有乳腺、汗腺排泄,其中肾脏排泄时有重吸收重吸收现象。现象。第二
11、章第二章 临床药代动力学临床药代动力学静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序气气雾雾吸吸入入腹腹腔腔注注射射吸吸入入给给药药舌舌下下给给药药肌肌肉肉注注射射皮下注射皮下注射口服口服直肠给药直肠给药皮肤给药皮肤给药 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学1 1、胃肠道、胃肠道PHPH对药物吸收的影响:对药物吸收的影响:弱弱碱碱性性药药物物在在胃胃液液(一一般般情情况况PH1.0PH1.0,进进餐餐后后3.03.05.05.0)中,)中,解离多,吸收少解离多,吸收少;弱酸
12、性药物在胃液中,解离少,吸收多弱酸性药物在胃液中,解离少,吸收多。弱弱酸酸性性药药物物易易在在胃胃部部吸吸收收,弱弱碱碱性性药药物物易易在在肠道吸收。肠道吸收。药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学2 2、胃胃排排空空速速度度、肠肠蠕蠕动动及及胃胃肠肠内内容容物物对对药药物物的的吸收的影响:吸收的影响:胃动力药,加强或减慢肠蠕动的药物等。胃动力药,加强或减慢肠蠕动的药物等。3 3、药物相互作用的影响:、药物相互作用的影响:吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。4 4、首首关关效效应应:药药物物在在通通过过肠肠粘粘膜膜和和肝肝脏脏时
13、时,因因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。舌下含服(避免)、直肠给药(部分避免)舌下含服(避免)、直肠给药(部分避免)药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的程程度度常常以以结结合合药药物物的的浓浓度度与总浓度比值表示,称为与总浓度比值表示,称为血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率。酸性药物酸性药物主要与白蛋白结合;主要与白蛋白结合;碱性药物碱性药物主要与主要与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合;酸性糖蛋白或脂蛋白结合;许多许多内源性物质及维生素内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合等主要与球蛋白结合注意:注意:1.1.对对于于血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高的的药
14、药物物,在在药药物物结结合合达达饱饱和和时时,再增加给药量,血药浓度骤增再增加给药量,血药浓度骤增.2.2.两两种种药药物物竞竞争争血血浆浆蛋蛋白白的的同同一一结结合合部部位位可可使使蛋蛋白白结结合合率率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加,产生毒性反应。低的药物在血浆中的游离浓度显著增加,产生毒性反应。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 血血浆浆蛋蛋白白结结合合是是决决定定药药物物血血药药浓浓度度和和作作用用强强度的重要因素。度的重要因素。多多数数药药物物可可不不同同程程度度地地与与血血浆浆蛋蛋白白(主主要要为为白白蛋蛋白白)呈呈可可逆逆结结合合,
15、被被结结合合的的药药物物不不能能分分布布,故故不不能在作用部位被利用,无药理活性。能在作用部位被利用,无药理活性。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率较较高高的的药药物物:双双香香豆豆素素、华华法林、地西泮法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。、甲苯磺丁脲、保泰松等。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学肾小管的肾小管的重吸收重吸收:肾小管是脂类屏障,重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障,重吸收主要是简单扩散。脂溶性大的药物易被再吸收,排泄缓慢脂溶性大的药物易被再吸收,排泄缓慢
16、药物代谢物极性通常大于原形药,易被排泄;药物代谢物极性通常大于原形药,易被排泄;尿尿液液pHpH影影响响药药物物重重吸吸收收。碱碱化化尿尿液液使使酸酸性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化,酸酸化化尿尿液液使使碱碱性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化,阻止药物重吸收阻止药物重吸收药物的体内过程药物的体内过程-排泄排泄第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义 半衰期(主要指半衰期(主要指消除半衰期消除半衰期)表观分布容积表观分布容积 清除率清除率 药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积 生物利用度生物利用度
17、 稳态血药浓度稳态血药浓度第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义半衰期半衰期(half life half life,t1/2 t1/2)定定义义:包包括括吸吸收收半半衰衰期期、分分布布半半衰衰期期和和消消除除半半衰衰期期,其其中中消消除除半半衰衰期期最最为为重重要要,代代表表血血药浓度降低一半所需要的时间药浓度降低一半所需要的时间。5 half-lives=97%of drug eliminated5 half-lives=97%of drug eliminated!当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5 5个药物的个药物的t1/2t1/2时,
18、药物时,药物的血浓度(或体存量)仅余原来的的血浓度(或体存量)仅余原来的3%3%,可认,可认为已基本全部消除。为已基本全部消除。生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定定义义:是是指指药药物物吸吸收收进进入入血血液液循循环环的的程程度度和和速速度,分度,分绝对生物利用度绝对生物利用度和和相对生物利用度相对生物利用度 生生物物利利用用度度可可通通过过测测定定药药物物进进入入全全身身血血循循环环的的相相对对量量(AUCAUC)表表示示吸吸收收程程度度,用用血血药药峰峰浓浓度度(CmaxCmax)及及达峰时间达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表
19、示吸收速度。生生物物利利用用度度检检验验是是通通过过比比较较试试验验药药品品与与标标准准药药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定定义义:是是指指药药物物吸吸收收进进入入血血液液循循环环的的程程度度和和速速度,分绝对生物利用度和相对生物利用度度,分绝对生物利用度和相对生物利用度 生生物物利利用用度度可可通通过过测测定定药药物物进进入入全全身身血血循循环环的的
20、相相对对量量(AUCAUC)表表示示吸吸收收程程度度,用用血血药药峰峰浓浓度度(CmaxCmax)及及达峰时间达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度。生生物物利利用用度度检检验验是是通通过过比比较较试试验验药药品品与与标标准准药药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentrationsteady-state plas
21、ma-concentration,CssCss)定定义义:若若以以一一定定时时间间间间隔隔,以以相相同同的的剂剂量量多多次次给给药药,则则在在给给药药过过程程中中血血药药浓浓度度可可逐逐次次叠叠加加,直直至至血血药药浓浓度度维维持持一一定定水水平平或或在在一一定定水水平平内内上上下下波波动动,该范围即称为稳态浓度。该范围即称为稳态浓度。当当用用药药总总时时间间达达到到5 5个个药药物物的的t1/2t1/2时时,血血浓浓度度(或或体体存量)已接近达到最大值的存量)已接近达到最大值的97%97%,可认为已达稳态。,可认为已达稳态。给药间隔时间给药间隔时间与与每次用药剂量每次用药剂量不影响达稳态时间
22、。不影响达稳态时间。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 治疗药物监测治疗药物监测(therapeutic drug therapeutic drug mornitoring,mornitoring,TDMTDM),),是在药代动力学原理的指导是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血液中或下,应用现代先进的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与其他体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导,主要是指设计或调评价。对药物治疗的指导,主要是指设计或调
23、整给药方案。因此,又称为临床药代动力学监整给药方案。因此,又称为临床药代动力学监测(测(clinical pharmacokinetic clinical pharmacokinetic mornitoringmornitoring,CPMCPM)治疗药物监测的概念治疗药物监测的概念第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案为什么要制定个体化给药方案为什么要制定个体化给药方案第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案不同患者对剂量的需求是不同的,这源于多种因素:不同患者对剂量的需求是不同的,这源于多种因素:1.1.个体差异;个体差异;2.2.药物剂型、给药途径及
24、生物利用度;药物剂型、给药途径及生物利用度;3.3.疾病状况;疾病状况;4.4.合并用药引起的药物相互作用。合并用药引起的药物相互作用。只只有有针针对对每每个个病病人人的的具具体体情情况况制制定定个个体体化化给给药药方方案案,才能使药物的治疗实现安全有效。才能使药物的治疗实现安全有效。影响血药浓度与药理作用的因素影响血药浓度与药理作用的因素第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案有效血药浓度范围的概念有效血药浓度范围的概念 多多数数药药物物的的血血药药浓浓度度与与药药理理效效应应具具有有良良好好的的相相关关性性。这这种
25、种相相关关性性甚甚至至持持续续到到血血药药浓浓度度与与毒毒副副反反应应程程度度相关上相关上 有有效效血血药药浓浓度度范范围围通通常常是是指指最最低低有有效效浓浓度度与与最最低低中中毒毒浓浓度度之之间间的的血血药药浓浓度度范范围围。临临床床上上常常将将此此范范围围作作为为个个体体化化给给药药的的目目标标值值,以以期期达达到到最最佳佳疗疗效效和和避避免免毒毒副反应。副反应。第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案TDMTDM的临床的临床指征指征药物的有效血浓度范围狭窄;药物的有效血浓度范围狭窄;同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的血血药药浓浓度度范范围围差差异异的的药药物
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