分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展.ppt
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1、分子标志物在非小细胞肺癌疗效分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展和预后中的研究进展石远凯石远凯中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 1分子标志物的特征分子标志物的特征 可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反应的指示剂指示剂(indicator)被客观客观检测和评价。2Prognostic vs predictive markersPrognostic不管应用何种治疗,不管应用何种治疗,均可提供预后信息均可提供预后信息Predictive根据特定的治疗根据特定的治疗提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息3Prognostic vs predictive markersPredi
2、ctive根据特定的治疗根据特定的治疗提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息Prognostic不管应用何种治疗,不管应用何种治疗,均可提供预后信息均可提供预后信息4靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物5靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物6晚期晚期NSCLC患者中一线比较患者中一线比较TKI联合化疗联合化疗的的期随机对照临床研究期随机对照临床
3、研究研究研究方案方案MST(m)P valueGem/DDP+吉非替尼吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰剂安慰剂10.9Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼500mg8.7 NSPac/DDP+安慰剂安慰剂9.9TALENTGem/DDP+厄罗替尼厄罗替尼150mg10 NSGem/DDP+安慰剂安慰剂10.3TRIBUTEPac/CBP+厄罗替尼厄罗替尼150mg10.6 NSPac/CBP+安慰剂安慰剂10.57TRIBUTE亚组分析Herbst RS,et
4、 al.J Clin Oncol.20058个体化治疗的重要性个体化治疗的重要性新药的涌现,为新药的涌现,为NSCLC患者带来新的生存获益,但并非所有患患者带来新的生存获益,但并非所有患者均可从中获益。者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标(如已有预测辅助化疗疗效的预测指标(如ERCC1和和K-RAS,与辅,与辅助化疗疗效不佳有关)。助化疗疗效不佳有关)。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。加以证实。-需要对预测的标志物进行需要对预测的标志物进行确认确认,并使并使检测检测方法标准化方法标准化!9影响肿瘤个
5、体化治疗的因素影响肿瘤个体化治疗的因素患者方面患者方面 年龄、性别、种族年龄、性别、种族 行为状态行为状态 遗传(遗传(SNP、CNV、突变)突变)合并症合并症 生活习惯(吸烟)生活习惯(吸烟)肿瘤方面肿瘤方面 分期分期 病理类型病理类型 功能(功能(PET扫描)扫描)局部微环境(低氧、血管生成)局部微环境(低氧、血管生成)蛋白表达(蛋白表达(IHC、蛋白质组学)、蛋白质组学)RNA表达表达 DNA改变(突变、甲基化、端粒改变(突变、甲基化、端粒长度)长度)代谢物代谢物10肺癌的个体化治疗策略肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析 整合分子分析肿瘤组织传统病理学肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析诊断肿瘤组
6、织传统病理学ISH、IHC及及其他分析其他分析突变分析突变分析肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析肿瘤分子肿瘤分子标志物分析标志物分析基因型分析基因型分析治 疗Pao et al.CCR;20091112靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物13非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗14非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗15DNA损伤修复过程损伤修复过程Breen D,et
7、al.EJCTS;200816NSCLC中中ERCC1和和RRM1的表达的表达未接受新辅助化 放疗病理分期期R0切除胸部未曾放疗N=187随访随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理标本检测 RRM1、ERCC1Zheng et al.NEJM,356;2007.17根据根据RRM1表达的生存分析表达的生存分析Zheng et al.NEJM,356;200718根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均高表达均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者,是R0切除的NSCLC患者预后好预后好的指标。Zheng et al.NEJM,356;200719ERCC1
8、和和-tubulin与与NSCLC辅助辅助化疗效果的关系化疗效果的关系Azuma K,et al.Lung Cancer;200920ERCC1和和-tubulin与与NSCLC辅助辅助化疗效果的关系化疗效果的关系ERCC1和-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好!Azuma K,et al.Lung Cancer;200921期期NSCLC患者患者中中TS表达表达与总生存的关系与总生存的关系Zheng Z,et al.Cancer;2008 51.7m 81.3m p=0.0013 P=0.001395%CI 62.9-99.6P=0.00222DNA合成
9、与修复的预测指标小结合成与修复的预测指标小结ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。23非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗24EGFR信号传导通路信号传导通路Linardou H,et al.Nat Rev Clin Oncol,200925FLEX:研究设计研究设计B或或期期EGFR IHC+无存在已知无存在已知脑转移脑转移初治初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP 80mg/m2,第1天NVB 25
10、mg/m2,第1、8天N=568DDP 80mg/m2,第第1天天NVB 25mg/m2,第第1、8天天C225 400mg/m2,第,第1天天以后以后250mg/m2,每周每周1次次N=557主要研究终点:主要研究终点:OS次要研究终点:次要研究终点:1年和年和2年生存率、年生存率、6月和月和12月的月的PFS率、安全性以及率、安全性以及QOLPirker R,et al.Lancet 200926FLEX中中预测预测C225疗效的分子标志物检测疗效的分子标志物检测K-RAS突变(+/-)EGFR 突变(+/-)EGFR 拷贝数(+/-)PTEN表达(+/-)第1周期化疗出现皮疹(+/-)病
11、例数75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法:基因突变:QPCR及MS-PCR 拷 贝 数:FISH 表 达:IHC2009 ESMO Meeting,Abstr no.916027K-RAS不是不是NSCLC C225 疗效的预测指标疗效的预测指标C225抗NSCLC的可能机制ADCC效应阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标1 Weihua,et al.Cancer Cell;200828EGFR信号传导通路Linardou H,et al.Nat Rev Clin On
12、col,200929IPASS:研究设计研究设计初治肺腺癌初治肺腺癌18岁以上岁以上不吸烟或轻度不吸烟或轻度 吸烟吸烟预期生存时间预期生存时间 12周周WHO PS 0-2B或或期期RANDOMIZATIONGefitinib 250mg/dCBP AUC=5或或6PTX 200mg/m2Q3W6Mok T,et al.N Engl J Med.20091:1研究终点研究终点主要研究终点:PFS次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关症状 耐受性、安全性探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达30(n=132)(n=132)缓解率缓解率(%)(%)nEGFRE
13、GFR突变阳性突变阳性:Odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,Odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.00014.60),p=0.0001nEGFREGFR突变阴性突变阴性:Odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,Odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.00130.27),p=0.0013(n=129)(n=129)(n=85)(n=85)(n=91)(n=91)IPASS:EGFR突变阳性与阴性突变阳性与阴性患者的缓解率患者的缓解率Mok T,et al.N Engl J Med.200
14、931在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变Rosell R,et al.NEJM;361;2009217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗217例患者均可评价PFS、OS164例具有疗前血浆例具有疗前血浆供供EGFR突变检测突变检测94例血浆中检出EGFR突变 该研究是在西班牙进行的,在该研究是在西班牙进行的,在21052105例例NSCLCNSCLC患者中进行患者中进行EGFREGFR突变筛查,共检出突变筛查,共检出EGFREGFR活化突活化突变(变(1919和和2121外显子)外显子)350350例,突变率为例,突变率为16.6%16.6%。32在肺癌患
15、者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变Rosell R,et al.NEJM;361;200933在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变在NSCLC中大规模检测EGFR突变,根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检,肿瘤标本中有35例出现EGFR T790M突变,血浆标本中27例检出该种突变疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关(7.7m vs 16.5m,P0.001)11Maheswaran S,et al.NEJM,359;2008Rosell et al.NEJM;361;200934SATURN:研究设计
16、研究设计分层因素分层因素EGFR IHC(EGFR IHC(阴性阴性:阳性阳性:不能确定)不能确定)分期(分期(b:b:)PS ECOG(0:1)PS ECOG(0:1)化疗方案(化疗方案(GP:DC:GP:DC:其他)其他)吸烟史(吸烟吸烟史(吸烟:曾吸烟曾吸烟:不吸烟)不吸烟)主要研究终点主要研究终点总人群总人群PFSPFSEGFR IHC+EGFR IHC+人群的人群的PFSPFS次要研究终点次要研究终点所有患者以及所有患者以及EGFR IHC+EGFR IHC+患者患者OSOSEGFR IHC-EGFR IHC-患者的患者的OSOS和和PFSPFS生物标志物分析生物标志物分析安全性及生
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- 分子 标志 细胞 肺癌 疗效 预后 中的 研究进展 石远凯 2009 CSCO 年会
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