TGF与肿瘤微环境关系.ppt
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1、TGF-TGF-与与PD-L1PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作在肿瘤微环境中的相互调节作用用2021/3/29 星期一11.肿瘤微环境的概念肿瘤微环境最早于肿瘤微环境最早于19791979年由年由LordLord正式提出,指肿瘤在发正式提出,指肿瘤在发生、发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞本身、问质生、发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞本身、问质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成。肿瘤微环境中量浸润细胞等共同构成。肿瘤微环境中转化生长因子转化生长因子(TGF-)(TGF-)和和程序性死亡配体程序性死亡配体l(
2、PD-L1)l(PD-L1)通过抑制通过抑制T T细胞免细胞免疫反应,从而促进肿瘤的发生、发展。目前,肿瘤微环疫反应,从而促进肿瘤的发生、发展。目前,肿瘤微环境境TGFpTGFp和和PD-L1PD-L1之间的相互调节作用逐渐受到人们的关之间的相互调节作用逐渐受到人们的关注,对此提出的多靶点治疗已成为现在研究的热点。注,对此提出的多靶点治疗已成为现在研究的热点。2021/3/29 星期一22.TGF分子结构TGFTGF超家族包括超家族包括TGF-TGF-、激活素、抑制素、骨形态形、激活素、抑制素、骨形态形成蛋白等。成蛋白等。TGF-TGF-是是TGFTGF超家族的典型代表,是一种超家族的典型代表
3、,是一种多功能的多肽类细胞因子,几乎体内所有细胞都能产生多功能的多肽类细胞因子,几乎体内所有细胞都能产生TGF-TGF-并存在其受体。并存在其受体。TGF-TGF-有有5 5种异构体:种异构体:TGF(1-TGF(1-5)5)。成熟的、有生物活性的。成熟的、有生物活性的TGF-TGF-都由二聚体组成,两条都由二聚体组成,两条相同的相同的112112个氨基酸的多肽为亚单位,通过二聚体相连,个氨基酸的多肽为亚单位,通过二聚体相连,形成相对分子质垣为形成相对分子质垣为25102510的的TGF-TGF-分子。分子。2021/3/29 星期一33.TGF-TGF-生物学功能TGF-TGF-在体内外具有
4、广泛的生物学功能,包括调控细在体内外具有广泛的生物学功能,包括调控细胞生长、调节细胞表型、抑制肿瘤生长等作用。胞生长、调节细胞表型、抑制肿瘤生长等作用。TGF-TGF-受体广泛表达于机体组织细胞,由于体内大部分的受体广泛表达于机体组织细胞,由于体内大部分的正常细胞均表达正常细胞均表达TGF-TGF-家族成员的膜结合受体,而家族成员的膜结合受体,而TGF-TGF-与其受体具有高度亲和力。因此,与其受体具有高度亲和力。因此,TGF-TGF-对许对许多细胞都能发挥调节作用。多细胞都能发挥调节作用。生长抑制生长抑制是是TGF-TGF-特有的特有的性质,性质,TGF-TGF-对大多数细胞的增殖具有抑制作
5、用,尤对大多数细胞的增殖具有抑制作用,尤其是上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞和造血细胞。其是上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞和造血细胞。2021/3/29 星期一4 TGF-对多数淋巴细胞具有对多数淋巴细胞具有免疫抑制免疫抑制作用,它能作用,它能抑制抑制TB淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、抑制巨噬细胞的吞噬能力,从而使机体降低对肿瘤抑制巨噬细胞的吞噬能力,从而使机体降低对肿瘤的监控能力。另外,肿瘤细胞分泌的的监控能力。另外,肿瘤细胞分泌的TGF-可造可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥免疫排斥。TGF-还能还能
6、促进血管内皮细胞增生促进血管内皮细胞增生,有利于肿瘤,有利于肿瘤组织血管形成。组织血管形成。TGF-的这些作用主要是通过调的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实现的。现的。2021/3/29 星期一54.TGF-在肿瘤发生、发展中的双重作用4.14.1 在正常细胞中,在正常细胞中,TGF-TGF-通过阻断细胞从通过阻断细胞从G1G1期进入期进入S S期而抑制细胞增殖、诱导分化或诱发凋亡。因此,在肿期而抑制细胞增殖、诱导分化或诱发凋亡。因此,在肿瘤发生的瘤发生的早期阶段早期阶段,TGF-TGF-能够引起生长周期阻断的作能够引
7、起生长周期阻断的作用,可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤细胞的增殖,但在肿瘤用,可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤细胞的增殖,但在肿瘤发展后期发展后期,该信号通路中一些成员发生异常改变或功能,该信号通路中一些成员发生异常改变或功能缺陷缺陷(包括细胞周期蛋白基因、包括细胞周期蛋白基因、TGF-TGF-受体以及受体以及SmadsSmads基基因突变或缺失等因突变或缺失等)均可导致细胞不受细胞增殖的调控。均可导致细胞不受细胞增殖的调控。2021/3/29 星期一64.2 4.2 当细胞对当细胞对TGF-TGF-的生长抑制信号失去反应时,肿的生长抑制信号失去反应时,肿瘤细胞自身会反馈性地增加瘤细胞自身会反馈性地增加TGF
8、-TGF-的分泌,大量分泌的分泌,大量分泌的的TGF-TGF-不仅无法对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用,不仅无法对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用,反而促进了血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成,反而促进了血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成,同时抑制了免疫细胞的活性,使肿瘤细胞逃过免疫系同时抑制了免疫细胞的活性,使肿瘤细胞逃过免疫系统的监控,给肿瘤的生长和转移提供合适的微环境,统的监控,给肿瘤的生长和转移提供合适的微环境,因此在肿瘤的进展过程中因此在肿瘤的进展过程中TGF-TGF-又起到了推波助澜的又起到了推波助澜的作用。作用。2021/3/29 星期一75.PD-Ll在肿瘤发生中的作用5.1 PD-
9、L15.1 PD-L1又名为又名为B7-HlB7-Hl,人,人PD-L1PD-L1基因定位于人基因定位于人9p24.29p24.2,为编码为编码290290个氨基酸的个氨基酸的I I型跨膜蛋白,其胞外段有型跨膜蛋白,其胞外段有IgVIgV和和IgCIgC样结构域。许多人类肿瘤细胞表面表达样结构域。许多人类肿瘤细胞表面表达PD-L1PD-L1。人类不同。人类不同组织器官的肿瘤细胞只有部分表达组织器官的肿瘤细胞只有部分表达PDLIPDLI,但大多数,但大多数PD-PD-LILI表达阴性的肿瘤细胞可通过干扰素表达阴性的肿瘤细胞可通过干扰素的处理上调的处理上调PD-LlPD-Ll。在。在PDLlPDL
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