上海医药高等专科学校.ppt
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1、2024/4/18 2024/4/18 周四周四1 1药药 理理 学学Pharmacology药理教研室2024/4/18 2024/4/18 周四周四2 2第四十五章第四十五章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药2024/4/18 2024/4/18 周四周四3 3简介恶性肿瘤与癌症全世界每年新发病例约全世界每年新发病例约10001000万,死亡者高达万,死亡者高达700700万万我国每年新发病例约我国每年新发病例约200200万,死亡将近万,死亡将近140140万万人,且男性比女性高人,且男性比女性高6565多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺(女)等部位(女)等
2、部位第四十五章第四十五章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药2024/4/18 2024/4/18 周四周四4 4第四十五章第四十五章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药第一节 概述第二节 常用抗恶性肿瘤药物2024/4/18 2024/4/18 周四周四5 5 治疗手段治疗手段 传统治疗手段传统治疗手段外科治疗外科治疗放射治疗放射治疗化学治疗(药物治疗)化学治疗(药物治疗)中医治疗中医治疗 新方向新方向生物治疗:免疫治疗生物治疗:免疫治疗基因治疗:将目的基因、抑癌基因导入靶细基因治疗:将目的基因、抑癌基因导入靶细胞胞 根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择2024/4/18 2
3、024/4/18 周四周四6 6 化疗药物化疗药物 传统治疗药物:细胞毒类药物传统治疗药物:细胞毒类药物 毒性反应:耐药性毒性反应:耐药性 新型药物新型药物生物反应调节药(如干扰素生物反应调节药(如干扰素)肿瘤细胞诱导分化药(如维肿瘤细胞诱导分化药(如维A A酸)酸)肿瘤细胞凋亡诱导药(亚砷酸)肿瘤细胞凋亡诱导药(亚砷酸)抗肿瘤侵袭及转移药抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药(新生血管生成抑制药(AvastinAvastin)肿瘤耐药性逆转药肿瘤耐药性逆转药 纳米药物(抗体包衣、高分子包裹、磁性)纳米药物(抗体包衣、高分子包裹、磁性)2024/4/18 2024/4/18 周四周四7 7一、
4、抗癌药的分类根据药物化学结构和来源烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素类、其它类、其它根据肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成、直接影响干扰核酸生物合成、直接影响DNADNA结构和功结构和功能、干扰转录过程和阻止能、干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物、合成的药物、干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡、其干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡、其它它根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物、细胞周期特异性药细胞周期非特异性药物、细胞周期特异性药物物2024/4/18 2024/4/18 周四周四8 8二、抗恶性肿瘤药物的药理作用机制(一)细胞生物学
5、机制肿瘤细胞的共同特点:增殖基因被开启或激活,分化基因被关闭或抑制无限增殖状态药物作用机制:抑制增殖;诱导分化;诱导死(凋)亡2024/4/18 2024/4/18 周四周四9 9肿瘤细胞群可分为:增殖细胞群:处于增殖周期中,按指数分裂增殖细胞群:处于增殖周期中,按指数分裂增殖,与肿瘤增大有关。对药物敏感。增殖,与肿瘤增大有关。对药物敏感。非增殖细胞群:非增殖细胞群:G0G0期(静止期)细胞、无增期(静止期)细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞,对药物不敏感。殖能力细胞、死亡细胞,对药物不敏感。生长比率(GF):肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比细胞增殖周期:细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间
6、,历经4个时相。2024/4/18 2024/4/18 周四周四10102024/4/18 2024/4/18 周四周四1111 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 可杀灭各期细胞可杀灭各期细胞 作用快、强作用快、强 剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 对某一期细胞敏感对某一期细胞敏感 作用慢、弱作用慢、弱 剂量反应曲线为渐进线剂量反应曲线为渐进线骨髓干细胞淋巴瘤细胞细胞数()0剂量100CCNSA细胞数()0剂量100CCSA2024/4/18 2024/4/18 周四周四1212(二二)抗抗肿肿瘤瘤作作用用的的生生化化机机制制 干干扰扰核核
7、酸酸生生物物合合成成(抗抗代谢药)代谢药)二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂:甲氨蝶呤剂:甲氨蝶呤 胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶抑抑制制剂剂:氟尿嘧啶氟尿嘧啶 嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸互互变变抑抑制制剂:巯嘌呤剂:巯嘌呤 核核苷苷酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂剂:羟基脲羟基脲 DNADNA多多聚聚酶酶抑抑制制剂剂:阿糖胞苷阿糖胞苷2024/4/18 2024/4/18 周四周四1313 直接影响直接影响DNADNA结构和功能结构和功能DNADNA交联剂:环磷酰胺交联剂:环磷酰胺破坏破坏DNADNA药:顺铂、丝裂霉素药:顺铂、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂:喜树碱、鬼臼毒素类拓扑异构酶抑制剂:喜树碱、鬼臼毒素
8、类 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成多柔比星、放线菌素多柔比星、放线菌素D D 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制剂:长春碱、紫杉醇类微管蛋白活性抑制剂:长春碱、紫杉醇类干扰核蛋白体功能药:三尖杉生物碱类干扰核蛋白体功能药:三尖杉生物碱类影响氨基酸供应:影响氨基酸供应:L L门冬酰胺酶门冬酰胺酶 影响激素平衡影响激素平衡糖皮质激素、雌激素、雄激素等糖皮质激素、雌激素、雄激素等2024/4/18 2024/4/18 周四周四1414三、耐药性机制耐药性(drug resistance):病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。天然耐药性
9、天然耐药性(natural resistancenatural resistance)获得性耐药性获得性耐药性(acquired resistanceacquired resistance)多药耐药性多药耐药性/多向耐药性多向耐药性:在接触一种抗肿瘤:在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制不同的其药物后对多种结构不同、作用机制不同的其它药物也产生耐药性,多出现于天然来源的它药物也产生耐药性,多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素D D等。等。2024/4/18 2024/4/18 周四周四1515耐药性产生的生化机制肿瘤细胞内活性药物减少,如:摄
10、取减少、肿瘤细胞内活性药物减少,如:摄取减少、活性降低、灭活增加和外排增加活性降低、灭活增加和外排增加受体或靶酶发生改变受体或靶酶发生改变产生耐药基因,其产物能修复损伤的产生耐药基因,其产物能修复损伤的DNADNA和和使肿瘤细胞凋亡发生障碍使肿瘤细胞凋亡发生障碍2024/4/18 2024/4/18 周四周四1616四、抗恶性肿瘤药的毒性反应(482页)毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素,同时亦影响了患者的生存质量。近期毒性共有的毒性反应:骨髓抑制、消化道反应、共有的毒性反应:骨髓抑制、消化道反应、脱发脱发 特有的毒性反应:心脏毒性、特有的毒性反应:心脏毒性、呼吸系统毒性、呼吸系统毒性、肝
11、脏毒性、肝脏毒性、肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应反应远期毒性:主要见于长期生存的患者,包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。2024/4/18 2024/4/18 周四周四1717第二节第二节 常用常用抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)主要作用于主要作用于主要作用于主要作用于S S期细胞,为细胞周期特异性药物期细胞,为细胞周期特异性药物期细胞,为细胞周期特异性药物期细胞,为细胞周期特异性药物2024/4/18 2024/4/
12、18 周四周四19191.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(MTXMTX):):儿童急性白血病、绒癌;儿童急性白血病、绒癌;胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制(甲酰四氢胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制(甲酰四氢叶酸钙作救援)叶酸钙作救援)2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-5-FuFu):):消化道癌、乳腺癌、宫消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌;胃肠反应、颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌;胃肠反应、骨髓抑制骨髓抑制2024/4/18 2024/4/18 周四周四20203.嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤(巯嘌呤(6-6-MPMP):):儿童急淋、绒癌;胃肠反儿童急淋、绒癌;胃肠
13、反应、骨髓抑制、肝毒性应、骨髓抑制、肝毒性 4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲(羟基脲(HUHU):):慢粒;同步化疗药(慢粒;同步化疗药(G1G1期)期);胃肠反应、骨髓抑制、致畸;胃肠反应、骨髓抑制、致畸5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷(阿糖胞苷(Ara-CAra-C):):急粒、单核细胞白血病急粒、单核细胞白血病2024/4/18 2024/4/18 周四周四2121二、直接影响DNA结构和功能的药物(周期非特异性药物)(一)烷化剂 特点:化学性质高度活泼,具有一或两个烷基 作用机制:与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨基、羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或下一次复制
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