科素亚在糖尿病肾病中的应用.ppt
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1、 也谈科素亚 在糖尿病肾病中应用 抗高血压药物治疗糖尿病肾病 抗高血压药物治疗的作用首先是降压,这是治疗抗高血压药物治疗的作用首先是降压,这是治疗糖尿病、高血压,以及保护靶器官最主要的先决糖尿病、高血压,以及保护靶器官最主要的先决条件。此外,很多降压药物具有额外的器官保护条件。此外,很多降压药物具有额外的器官保护作用,如抑制作用,如抑制RASRAS系统。抑制组织系统。抑制组织RASRAS系统可充系统可充分保护靶器官,在新发糖尿病中,抑制组织分保护靶器官,在新发糖尿病中,抑制组织RASRAS系统首先可保护血管,降低血压、炎症反应、氧系统首先可保护血管,降低血压、炎症反应、氧化应激等,保护血管内皮
2、功能。第二,能保护心化应激等,保护血管内皮功能。第二,能保护心脏,降低心肌细胞的增生和纤维化。第三,具有脏,降低心肌细胞的增生和纤维化。第三,具有强大的肾脏保护作用。这依赖于血压下降,血糖强大的肾脏保护作用。这依赖于血压下降,血糖控制,降低微量白蛋白尿和蛋白尿,以及减慢肾控制,降低微量白蛋白尿和蛋白尿,以及减慢肾小球滤过率的下降速度。小球滤过率的下降速度。糖尿病肾病患者抗高血压药物的选择糖尿病肾病患者抗高血压药物的选择为什么要选择ACEI或ARB进行降压治疗为什么选择ARB比ACEI更好ARB中选择氯沙坦的理由肾素血管紧张素(肾素血管紧张素(RASRAS)系统与糖尿病的关系)系统与糖尿病的关系
3、(一)近十年研究(一)近十年研究 近近1010年研究表明,年研究表明,RASRAS系系统统与糖尿病的关系十分密切,人胰与糖尿病的关系十分密切,人胰岛岛中存在中存在RASRAS分子,其表达分子,其表达对对葡葡萄糖水平敏感,血管萄糖水平敏感,血管紧张紧张素素转换酶转换酶抑制抑制剂剂、血管、血管紧张紧张素素IIII受体拮抗受体拮抗剂剂保保护护人胰人胰岛细岛细胞不受胞不受糖毒性影响,改善氧化糖毒性影响,改善氧化应应激。激。RASRAS系系统统的阻断能的阻断能够够改善胰改善胰岛岛素敏感性。抑制血管素敏感性。抑制血管紧张紧张素素酶酶,对对骨骼肌有保骨骼肌有保护护作用,促作用,促进进葡萄糖跨毛葡萄糖跨毛细细
4、血管血管转转运。血管运。血管紧张紧张素素IIII通通过过干干扰扰胰胰岛岛素受体底素受体底物物-1-1相关的相关的P13KP13K活性的增加,活性的增加,导导致胰致胰岛岛素抵抗。所以素抵抗。所以RASRAS系系统统与糖尿病关系十分密切。与糖尿病关系十分密切。应用应用血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%43%,应用,应用ACEIACEI可降低可降低33%33%,所以药,所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。(二)(二)传统观传统观点和最新点和最新进进展展 随着研究的随着研究的进进
5、展,目前展,目前对对于于RASRAS系系统统的的认识认识提高到新的高度,提高到新的高度,传统观传统观点点认为认为RASRAS系系统统是一种是一种在循在循环环系系统统中中发挥发挥作用的神作用的神经经内分泌系内分泌系统统。而目前最新。而目前最新进进展表明,机体多展表明,机体多处组织处组织、细细胞内胞内存在自分泌、旁分泌存在自分泌、旁分泌RASRAS系系统统。组织组织局部局部RASRAS中血管中血管紧张紧张素素IIII水平可能高于血中数百倍或数水平可能高于血中数百倍或数千倍。千倍。(三)(三)组织组织血管血管紧张紧张素素转换酶转换酶 组织组织血管血管紧张紧张素素转换酶转换酶占体内占体内总总量的量的9
6、0%90%,它参与局部血管,它参与局部血管紧张紧张素素IIII合成。血管合成。血管紧张紧张素素转换转换酶酶首先广泛存在于血管内皮中,另外心、首先广泛存在于血管内皮中,另外心、肾肾、脑脑和和肾肾上腺上腺实质实质中血管中血管紧张紧张素素转换酶转换酶水平也水平也相当高。相当高。肾素血管紧张素(肾素血管紧张素(RASRAS)系统与糖尿病的关系)系统与糖尿病的关系(四)生理情况下组织(四)生理情况下组织RASRAS系统的作用系统的作用 生理情况下,组织生理情况下,组织RASRAS系统发挥重要的生理作用,可调节肾血流量、系统发挥重要的生理作用,可调节肾血流量、肾小球滤过率、肾小球血流动力学以及钠吸收;可调
7、节血管张力以及肾小球滤过率、肾小球血流动力学以及钠吸收;可调节血管张力以及血管增生;可调节心脏代谢、增生和收缩力;对渴感、行为、血压、血管增生;可调节心脏代谢、增生和收缩力;对渴感、行为、血压、加压素及加压素及5 5羟色胺释放具有一定作用。羟色胺释放具有一定作用。(五)组织(五)组织RASRAS系统与糖尿病及其并发症的关系系统与糖尿病及其并发症的关系 组织组织RASRAS系统与糖尿病及其并发症的关系十分密切。高血糖状态下首系统与糖尿病及其并发症的关系十分密切。高血糖状态下首先激活组织先激活组织RASRAS系统,随后针对三个主要靶器官进行损害,即心脏、系统,随后针对三个主要靶器官进行损害,即心脏
8、、血管内皮和肾脏,最终导致靶器官损害,随后发生并发症。血管内皮和肾脏,最终导致靶器官损害,随后发生并发症。RAS系统激活对心脏的影响慢性慢性肾脏肾脏疾病患者的疾病患者的结结局不局不仅仅是引起是引起终终末期末期肾肾功能衰竭的尿毒症。相功能衰竭的尿毒症。相当一部分慢性当一部分慢性肾脏肾脏疾病患者都伴有心血管并疾病患者都伴有心血管并发发症,因此心血管并症,因此心血管并发发症症是慢性是慢性肾脏肾脏疾病患者最重要的死因之一。疾病患者最重要的死因之一。近近100100年的探索年的探索证实证实,RASRAS系系统统是参与心血管病是参与心血管病变变的关的关键键系系统统。RASRAS参参与多种器官系与多种器官系
9、统统病病变变,如血管和心,如血管和心脏脏重塑、心肌梗死、高血重塑、心肌梗死、高血压压合并慢合并慢性性肾肾功能衰竭、多器官衰竭、功能衰竭、多器官衰竭、恶恶性高血性高血压压等。因此,心血管系等。因此,心血管系统统疾病疾病并并发发症和症和RASRAS系系统统关系十分密切。关系十分密切。血管血管紧张紧张素素IIII在心血管事件在心血管事件链链中起核心作用。由于中起核心作用。由于肾肾素血管素血管紧张紧张素系素系统统被激活,血管被激活,血管紧张紧张素素IIII分泌增加,分泌增加,导导致致发发生高血生高血压压、血脂紊乱和糖、血脂紊乱和糖尿病,从而尿病,从而导导致一系列心血管事件致一系列心血管事件发发生,如生
10、,如动动脉粥脉粥样样硬化、冠状硬化、冠状动动脉脉疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死,随后疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死,随后导导致心致心脏脏重塑、心室重塑、心室扩扩张张,结结局是心功能衰竭、局是心功能衰竭、终终末期心末期心脏脏疾病,包括猝死。疾病,包括猝死。局部组织局部组织局部组织局部组织RASRAS系统激活与糖尿病肾脏并发症的关系系统激活与糖尿病肾脏并发症的关系系统激活与糖尿病肾脏并发症的关系系统激活与糖尿病肾脏并发症的关系 虽虽然系然系统统性性RASRAS研究未能取得一致研究未能取得一致结论结论,但,但肾脏肾脏局部局部RASRAS系系统统的作用得到了广泛的作用得到了广泛认认同,在糖尿病
11、同,在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活,血管患者以及糖尿病模型中均被激活,血管紧张紧张素素II II表表达增高,具有血流达增高,具有血流动动力学依力学依赖赖效效应应和非血流和非血流动动力力学依学依赖赖效效应应。血流。血流动动力学依力学依赖赖效效应应表表现为现为:肾脏肾脏内内压压力增加,力增加,肾脏负肾脏负担担过过重重导导致致肾脏毁损肾脏毁损。非血。非血流流动动力学依力学依赖赖效效应应表表现为现为:首先血管:首先血管紧张紧张素可素可导导致系膜致系膜细细胞肥大、增生,胞肥大、增生,细细胞外基胞外基质质分泌增多。分泌增多。改改变肾变肾小球小球滤过滤过屏障的通透性,蛋白尿增多。引屏障的通透性,蛋白尿
12、增多。引起小管起小管细细胞肥大或凋亡,最胞肥大或凋亡,最终导终导致糖尿病致糖尿病肾肾病。病。ATII诱导肾损伤的发病机制增高血增高血压压、出球小、出球小动动脉脉压压力和力和肾肾小球囊内小球囊内压压增加蛋白尿增加蛋白尿增加增加肾肾小球系膜小球系膜对对大分子的大分子的摄摄取取肾肾小管小管-间质损间质损害害增加增加醛醛固固酮酮、钠钠的重吸收的重吸收刺激刺激ETET、TGF-TGF-1 1、PDGFPDGF、PAI-1PAI-1刺激原癌基因的生刺激原癌基因的生长长增加增加NHNH3 3产产物物.Page 8血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 降低颈动脉肥厚降低颈动脉肥厚 LIFE研究发现,血
13、管紧张素II受体拮抗剂可更有效地降低颈动脉肥厚。研究比较了氯沙坦和阿替洛尔对颈动脉内膜中层厚度的影响,结果发现3年后,相比阿替洛尔,应用氯沙坦能明显降低血管内膜中层厚度,所以相比 受体阻滞剂,氯沙坦降低动脉硬化更有 效果。血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚 向心性左心室肥厚的危险性比离心性左心室肥厚高。研究发现,氯沙坦可使47.4%患者左心室重量指数恢复正常,向心性左心室肥厚比例从38.9%降至6.7%。血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂降压以
14、外的益处受体拮抗剂降压以外的益处 LIFELIFE研究还发现,氯沙坦除了与阿替洛尔具有相似的降压研究还发现,氯沙坦除了与阿替洛尔具有相似的降压疗效之外,可进一步将心血管复合事件危险降低疗效之外,可进一步将心血管复合事件危险降低13%13%,脑,脑卒中危险降低卒中危险降低25%25%,逆转左室肥厚,将新发房颤降低,逆转左室肥厚,将新发房颤降低33%33%,降低尿蛋白,新发糖尿病危险降低,降低尿蛋白,新发糖尿病危险降低25%25%。对对LIFELIFE研究再次进行研究再次进行 分析发现,降压药是高血压患者发分析发现,降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子。因此采用合适的降压药对糖尿病生糖尿病的强
15、预测因子。因此采用合适的降压药对糖尿病肾病患者非常重要。肾病患者非常重要。最新分析发现,最新分析发现,RASRAS系统阻滞剂可预防高血压新发糖尿病。系统阻滞剂可预防高血压新发糖尿病。应用血管紧张素应用血管紧张素II II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%43%,应用,应用ACEIACEI可降低可降低33%33%,所以药物选择对预防高血,所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。高血压患者应用压新发糖尿病具有关键作用。高血压患者应用RASRAS系统阻系统阻滞剂有一定优势。滞剂有一定优势。综上所述:ACEI及ARB在治疗高血压合并糖尿病肾病的患者可以首
16、先保护血管,降低血压、炎症反应、氧化应激等,保护血管内皮功能。第二,能保护心脏,降低心肌细胞的增生和纤维化。第三,具有强大的肾脏保护作用。对RAS系系统阻断的差异:阻断的差异:ACEI vs ARB完全完全彻底阻底阻断断RAS系系统长期使用出期使用出现AngII“逃逸逃逸”Page 13可更全面阻断RAS系统无咳嗽副反应对GFR下降、血钾升高的影响相对较轻刺激AT2R可能有抗增生作用(有待进一步证实)ARB较ACEI具有更好的优越性Page 14科素亚科素亚(氯沙坦钾氯沙坦钾)24)24小时平稳降压小时平稳降压氯沙坦氯沙坦2424小时降压作用与缬沙坦和厄贝沙坦相当小时降压作用与缬沙坦和厄贝沙坦
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