高级生理学-神经递质与受体(下).ppt
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1、神经递质与受体Neurotransmitters&ReceptorsWang Huiping Ph.DDepartment of Physiology Zhejiang University School of Medicine1.第六第六节节 兴奋兴奋性氨基酸性氨基酸2.氨基酸氨基酸 参与神经系统的一般代谢过程维持细胞膜内外水及离子平衡外突触传递中发挥神经递质作用分类兴奋性氨基酸酸性氨基酸谷氨酸、天冬氨酸抑制氨基酸甘氨酸、-丙氨酸,牛磺酸和GABA 谷氨酸谷氨酸是脑内含量最多的氨基酸大脑半球,包括皮质、纹状体、杏仁、丘脑以及小脑等含量最高脊髓:背根含量高于腹根,背部灰质多于腹部灰质 谷氨酸谷
2、氨酸投射通路皮质离心通路内侧额前皮质伏核;感觉运动皮质纹状体;感觉运动皮质丘脑腹外侧核;感觉运动皮质脑干;视皮质丘脑;皮质外膝体等;皮质嗅结节,杏仁、脊髓等自海马发出的投射海马 内嗅区、杏仁、伏核、DMH、终纹间质核、乳头体等自皮质下、丘脑、脑干、小脑发出的投射伏核、尾壳核黑质;丘脑板内核纹状体;丘脑新皮质和杏仁;中脑、脑桥丘脑中间内侧核和束旁核;脑桥小脑;小脑丘脑腹外侧和红核大脑皮质和海马内的局部神经回路皮质皮质;海马CA4齿状回齿状回CA3;CA3CA4;CA1下脚 谷氨酸谷氨酸哺乳哺乳类脑类脑内以谷氨酸内以谷氨酸为递质为递质的主要神的主要神经经通路通路A:杏仁核;CB:小脑;CN:楔核;
3、CX:大脑皮层;DB:斜带核;DCN:小脑深部核;H:下丘脑;HC:海马;IO:下橄榄核;LGN:外侧膝状体;LS:外侧中隔;MB:乳头体;NA:伏隔核;OB:嗅球;OT:嗅结节;PN:脑桥核;RN:红核;S:纹状体;SC:上丘;SN:黑质;ST:终纹床核;S5:三叉神经脊髓核;T:丘脑 谷氨酸的合成与代谷氨酸的合成与代谢谢谷氨酸不能透过血脑屏障由葡萄糖等经多条途径在脑内合成,也可由谷氨酸胺脱氨基产生 谷氨酸的合成与代谷氨酸的合成与代谢谢神经胶质细胞能摄取谷氨酸转变成谷氨酰胺,再转运到神经末梢转变为谷氨酸释放KCl诱发的钙依赖性释放,20%呈胞吐方式其余80%释放较慢灭活重摄取神经末梢,突触后
4、神经元及胶质细胞均能摄取由质膜高亲和性依赖Na+/K+的转运体承担生电过程:同时摄取一个谷氨酸分子和两个Na+,排出一个K+和一个OH(或HCO3),使胞内净增一个正电荷,产生内向电流使静息状态下胞外体液中谷氨酸含基维持在1mol/L谷氨酸受体谷氨酸受体 分类五型:NMDA受体、AMPA(使君子氨酸)受体、海人藻酸(KA)受体、ACPD受体和L-AP4受体离子型受体(ionotropic receptors)NMDA受体非NMDA受体:AMPA受体和KA受体G蛋白偶联的谷氨酸受体ACPD受体(代谢型谷氨酸受体mGluRs)L-AP4受体 哺乳哺乳类类中枢神中枢神经经系系统统谷氨酸受体谷氨酸受体
5、药药理学分型理学分型 药药理学分型理学分型NMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体代代谢谢型谷氨酸受体型谷氨酸受体L-AP4受体受体选择选择性激性激动剂动剂NMDAAMPA海人藻酸t-ACPD,L-CCG-I,DCG-IVL-AP4竞竞争性争性对对抗抗剂剂D-AP5,D-AP7CNQX,DNQX,NBQXMCPG,4C3HPG,4CPGMAP4生理效生理效应应开放离子通道(Na+和Ca2+内流,K+外流)开放离子通道(Na+内流,K+外流)IP3和DAG或cAMP突触前谷氨酸自身受体,视网膜ON-型双极细胞超极化反应已克隆的受体已克隆的受体亚亚基基NR1,NRT2A,NR2B,NR2C,M
6、R2DGluR1,GluR2,GluR3,GluR4GluR5,GluR6,GluR7,KA-1,KA-2mGluR1,mGluR2,mGluR3,mGluR5mGluR4,mGluR6,mGluR7,mGluR8(?)Glutamate receptorsNMDA受体受体 生理特性受配体和膜电位的双重调节与NMDA受体偶联的离子通道被Mg2+以电压依赖的方式阻断介导的突触反应缓慢NMDA受体-通道的单位电导值为40-50pS,开放时间约2ms,但呈簇状开放,时程达70-90ms,利于突触后神经元进行时间整合产生复杂的生理反应 NMDA受体-通道对Ca2+有较大通透性,Ca2+是重要的胞内第二
7、信使,能激活多种酶,通过不同的信号转导系统产生各种复杂的生理反应 NMDA受体受体 生理特性意义使受体具备重要的整合能力参与下列重要生理反应调节神经系统发育参与学习记忆的机理触发脊髓的节律性运动等 NMDA受体受体 激动剂谷氨酸天冬氨酸高半胱氨酸(homocysteic acid)喹啉酸(quinolinic acid):内源性兴奋毒素N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA):人工合成拮抗剂D-APVD-AP5(D-2-氨基-5-磷酸基戊酸)其它胞外液中Mg2+以电压依赖方式阻滞与NMDA受体偶联的阳离子通道超极化时,NMDA受体-通道活动完全被阻滞去极化时,Mg2+的阻滞作用逐渐减小并消失使NMD
8、A受体对不同的兴奋性突触输入进行整合,改变突触传递的效能。胞外溶液加入Zn2+对NMDA受体通道产生的阻滞作用无明显的电压依赖性甘氨酸:增强由NMDA诱发的电流反应海马神经元,NMDA受体-通道必须同时结合2个谷氨酸分子和二个甘氨酸分子才能开放NMDA受体对胞外H+浓度的变化极敏感:PH7.4时其活动已部分被抑制,PH6.6时,海马神经元NMDA受体活动减至1/2脑内产生的NO、氧自由基和硫辛酸等:抑制NMDA受体活动激活某些与G蛋白偶联的受体(如代谢型谷氨酸受体和阿片受体)通过PKC信号转导系统增强NMDA受体活动 非非NMDA受体受体 特点对膜电位不敏感对Ca2+的低通透性只通透Na+和K
9、+激动剂谷氨酸驱虫中药使君子的有效成分使君子氨酸(quisqualic acid)AMPA(-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)海人藻酸阻断剂高浓度寄生穴蜂毒-philanthotoxin(-PhTX)高浓度蜘蛛毒素argiotoxin-636、JSTX、NSTX代代谢谢型谷氨酸受体型谷氨酸受体 激动剂谷氨酸t-ACPD(反式-1-氨基环戊烷-1,3-二羧酸)L-AP4(L-2-氨基-4-磷酸基丁酸)L-AP4分布于兴奋性突触前末梢谷氨酸自身受体(autoreceptors)抑制突触前L型和N型钙通道对谷氨酸的释放起负反馈性调节谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病
10、理过过程程 中枢神经系统兴奋性突触传递 兴奋性突触后电流(EPSC)产生:AMPA受体和NMDA受体(共存于同一突触内)激活与其偶联的阳离子通道开放 EPSC 突触后神经元去极化 达阈值发放 Activation of NMDA receptor 谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 中枢神经系统兴奋性突触传递 兴奋性突触后电流(EPSC):两种成分快速的AMPA成分上升时程仅200s,衰减时间常数13msAMPA受体对谷氨酸的亲和性较低,激活后迅速失敏,使介导的电流反应迅速衰减缓慢的NMDA成分在10ms内达到峰值,衰竭过程需用二次指数曲线来拟合,时间常数分别
11、为50和250msNMDA受体对谷氨酸的亲和性较高,结合谷氨酸时间较长,引起NMDA受体-通道的反复开放 谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 中枢神经系统兴奋性突触传递 代谢型谷氨酸受体在脑内兴奋性突触传递的参与在不同部位有差别不参与海马神经元正常的EPSP传递激活突触后代谢型谷氨酸受体产生三种反应小幅度去极化反应慢超极化后电位(slow afterhyperpolarization,sAHP)减慢动作电位复极化总结果:提高神经元兴奋性,增加发放频率机制:阻断突触后神经元的某些钾通道谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 神经元可
12、塑性(neuronal plasticity)神经系统的发育、突触形成、突触传递效能变化等NMDA受体与神经系统的发育和突触形成密切有关发育过程中视觉刺激对于视皮层突触连接的调整是由NMDA受体介导的小脑发育中,颗粒细胞的迁移、浦肯野细胞和多根爬行纤维突触连接的消失、以及小脑内突触连接的稳定过程都依赖于NMDA受体参与学习记忆过程:诱导LTP和LTD 研究学习记忆机理模型长时程增强(long-term potentiation,LTP)长时程抑制(long-term depression,LTD)长时长时程突触(程突触(传递传递)增)增强强(LTP)海马的LTP现象 是指在海马的某一通路上给予
13、短暂重复刺激引起的突触传递持续性增强。(Bliss et al.,1973)海马内可以发生LTP的三条兴奋性通路:齿状回的穿通纤维-颗粒细胞;颗粒细胞的轴突(即苔状纤维)-CA3区锥体细胞;CA3区锥体细胞的schaffer侧支-CA1区锥体细胞:用一定强度的高频刺激重复刺激schaffer侧支后,继而用单个刺激测试,突触后神经元EPSP(intracellular recording)明显增强,如潜伏期缩短,振幅增大,斜率增加。即LTP。Intracellular recording:LTP的突触后和突触前机制:突触后机制:促进引起LTP的机制有:(1)谷氨酸:(2)Ca2+与Ca2+依赖的
14、第二信使:Ca2+通过NMDA受体通道进入细胞内是LTP产生的关键。Ca2+/CaM激酶和蛋白激酶C:导致突触结构上的改变。(3)即刻早期基因:LTP的物质基础是新蛋白质的合成。PKC激活是基因表达的始动因素。突触前机制:维持LTP的因素:突触前递质释放增加NO=逆行性可塑因子逆行性可塑因子?正常突触正常突触传递传递LTP时时Ca/CaMPKCc-Fosc-Jun1.GLU released presynaptically 2.GLU binds to AMPA receptors 3.NO released from postsynaptic cell to indicate correla
15、ted activity 4.Mg+block on NMDA receptor released 5.GLU binds to NMDA receptor&opens Ca+channel 6.Ca+influx produces long lasting elevation of 2 protein kinases(calmodulin kinase&protein kinase C)7.increased protein kinases heighten the neurons sensitivity to subsequent signals and increases the amo
16、unt of current it sends on to other neurons Steps of LTP:LTP与学习记忆有密切相关性:影响LTP可以影响学习记忆过程 影响学习的因素也影响LTP的产生 LTP诱导可加速学习过程 学习过程中可产生LTP LTP与学与学习记忆习记忆的关系的关系Prof.Masao Ito,Brain Science Institute,RIKEN,JapanHe discovered exclusive inhibitory action of outputs from the cerebellum and long-term depression as
17、a major learning mechanism of the cerebellum.长时长时程突触(程突触(传递传递)抑制()抑制(LTD)长时程突触(传递)抑制(LTD)海马的LTD和诱导机制在CA3区的Schaffer侧支-CA1锥体细胞通路上,低频长时刺激Schaffer侧支,可以产生突触传递效率的长时程降低(LTD)产生机制:激活NMDA受体,或L-型电压门控性Ca2+通道开放 突触后细胞内Ca2+少量 磷酸酶活性 CaM K活性 AMPA受体磷酸化程度,功能下调,突触传递效率降低,产生LTD 总结:细胞内Ca2+,DAG 激活PKC LTD长时长时程抑制与学程抑制与学习记忆习记
18、忆的关系的关系(1)LTD的诱导可提高神经网络的精细度和灵活性;(2)LTD的诱导可使LTP免于被饱和,使记忆始终保持一定的容量;(3)在已建立LTP的突触传递通路上给予低频刺激,可以阻断LTP的维持;(4)在已强化的突触部位出现LTD可能是遗忘的一种形式。“聪聪明鼠爸爸明鼠爸爸”钱钱卓博士卓博士1999年,美国普林斯顿大学的华裔生物学家钱卓博士用转基因方法培育出了比普通老鼠智商高的“聪明鼠”方法:钱卓博士在一群老鼠体内额外添加了一份NR2B基因基因。通过6项行为学标准实验对这批转基因鼠和普通实验鼠进行的对比测试表明,转基因鼠在学习与记忆能力方面要明显超过普通鼠。这些转基因鼠天资聪慧的原因就是
19、,NR2B基因能控制产生NMDA受体,该受体能够激活神经,帮助记忆。美国有个电视剧描述一个叫“杜奇”的男孩子,小小年纪便当上了医生,钱卓遂以“杜奇”为这些新种类老鼠的名字。把这些“聪明”的转基因鼠命名为“杜奇鼠”。华东师范大学脑功能基因组学研究所从美国普林斯顿大学成功引进了2只“聪明鼠”。脑脑子越用越子越用越聪聪明明沉默突触沉默突触沉默突触:一类只有突触结构而没有信息传递功能的突触“聋子”:以往经典学说认为,沉默突触是由于突触后膜只表达了谷氨酸NMDA受体,但缺乏谷氨酸AMPA受体,因而不具有接受信号传递功能,相当于发出的信号没有听到,形象地比喻为“聋子”“哑巴”:段树民(Neuron,200
20、5)领导的研究小组发现,在突触发育早期,有一类沉默突触并不是由于突触后膜缺乏AMPA受体,而是由于突触前神经元不能释放神经递质谷氨酸,相当于没有发出信号,形象地比喻为“哑巴”增加突触前神经元的活动,可以将这种沉默突触快速转化为有功能的突触可能也是学习和记忆的基础NMDA receptor in LTP(II)谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 兴奋毒性(excitotoxicity)和神经系统退行性疾病 中风、颅脑损伤、癫痫脑缺血、缺氧(-)膜Na+,K+-ATP酶胞外K+,Na+神经元去极化 兴奋性神经末梢谷氨酸囊泡胞裂外排胞外高K+逆转谷氨酸高亲和性转运体
21、谷氨酸从突触前神经末梢的胞浆内输至胞外 不依赖钙离子的非囊胞性释放胞外液中谷氨酸浓度=500mol/L体外实验证明:培养液中加入谷氨酸100mol/L持续5min,可使培养的皮层神经元大量死亡兴奋毒性强度KANMDA高半胱氨酸天冬氨酸=谷氨酸KA脑内局部注射注射区神经元胞体溃变死亡穿过的神经纤维几乎不受影响为神经生物学研究中一种选择性损毁神经细胞的工具药 谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 兴奋毒性(excitotoxicity)和神经系统退行性疾病 兴奋毒性方式急性细胞肿胀非NMDA受体激活突触后神经元去极化和发放Na+大量内流 继发Cl和水分的内流 神经元
22、水肿 迅速溃变死亡延迟性细胞溃变NMDA受体激活Ca2+内流以及代谢型谷氨酸受体激活引起的胞内Ca2+释放 胞内Ca2+持续 激活各种降解酶(磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+激活神经元蛋白酶I和II(calpain I,II)、PKC、NO合成酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶等),破坏神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要成分 神经元逐步溃变坏死NMDA受体的各类对抗剂:明显减轻或者完全防止脑缺血引起的神经元损伤作用于突触前末梢代谢型谷氨酸受体的选择性激动剂:可通过抑制谷氨酸的释放减轻由脑缺血引起的兴奋毒性 谷氨酸受体介谷氨酸受体介导导的生理功能和病理的生理功能和病理过过程程 兴奋毒性(excit
23、otoxicity)和神经系统退行性疾病 神经系统退行性疾病:亨廷顿舞蹈症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、早老性痴呆症等发病机理中,兴奋毒性可能是造成神经元死亡的“最后公路”兴奋毒性参与艾滋病并发的痴呆症的发病过多Ca2+经NMDA受体-通道进入神经元内,在HIV糖蛋白(gp120)或者受HIV感染的巨噬细胞产物的协同作用下,导致神经元大量死亡 NMDA receptor blockers:a potential therapy?第七第七节节 抑制性氨基酸抑制性氨基酸 41.抑制性氨基酸抑制性氨基酸 常见的抑制性氨基酸中性氨基酸甘氨酸(NH2-CH2-COOH)-丙氨酸(NH2(CH2)2
24、-COOH)牛磺酸(NH2(CH2)2-SO3H)r-氨基丁酸 GABANH2(CH2)3-COOH:含量最高,最重要 r-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的分布与中枢通路)的分布与中枢通路 主要分布于脑内主要的GABA能通路:纹状体-黑质通路小脑-前庭外侧核通路小脑皮质-小脑深核,小脑深核-小脑皮质往返通路隔区-海马通路(隔内侧核、斜角带海马、内嗅区)下丘脑(乳头体)-新皮质黑质-丘脑(腹外侧核、板内核);黑质-上丘(部分达中脑桥脑被盖区)脚内核、LHA-外侧缰核通路纹状体-脚内核-丘脑通路斜角带-缰核通路局部GABA回路:大脑皮质,小脑皮质,纹状体,丘脑等处r-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的分
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